PARAPLATIN

PARAPLATIN 150 mg/15 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso
PARAPLATIN 450 mg/45 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso

Carboplatino

Elenco capitoli

Categoria farmacoterapeutica
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
CONTROINDICAZIONI
PRECAUZIONI PER L’USO
INTERAZIONI
AVVERTENZE SPECIALI
SOVRADOSAGGIO
EFFETTI INDESIDERATI
1. Reazioni allergiche
SCADENZA E CONSERVAZIONE

Categoria farmacoterapeutica

Antineoplastico.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

PARAPLATIN è indicato nel trattamento del carcinoma epiteliale dell’ovaio in fase avanzata in:

prima istanza,
seconda istanza, dopo il fallimento di altri chemioterapici.

PARAPLATIN è inoltre indicato nel trattamento del carcinoma del polmone a piccole cellule e del carcinoma epidermoide della testa e del collo.

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità al principio attivo (carboplatino) e/o ad altri composti del platino.

PARAPLATIN è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, e non dovrebbe essere somministrato a pazienti con elevato grado di mielosoppressione.

E’ controindicato inoltre in pazienti con tumori sanguinanti.

Controindicato in gravidanza e allattamento (v. Avvertenze speciali); generalmente controindicato in età pediatrica (v. Avvertenze speciali).

PRECAUZIONI PER L’USO

La funzionalità renale, quella epatica e la crasi ematica debbono essere monitorati accuratamente e regolarmente. Si consiglia di effettuare un controllo dei valori ematici all’inizio della terapia e poi settimanalmente, per stabilire il nadir ematologico in base al quale verranno modificate le dosi successive. Occorre inoltre eseguire regolarmente controlli neurologici. La terapia con PARAPLATIN deve essere interrotta in caso di anomala mielodepressione o disfunzione renale o epatica.

INTERAZIONI

Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

L’impiego di PARAPLATIN è generalmente attuato secondo schemi comprendenti più farmaci. In tali casi occorre valutare il potenziale sinergismo tossico specie a livello midollare e renale. Non è consigliato somministrare PARAPLATIN con altri composti nefrotossici.

AVVERTENZE SPECIALI

Ogni ciclo non deve essere ripetuto prima di quattro settimane dalla precedente infusione e/o fino a che la conta dei neutrofili sia di almeno 2000/mm 3 e le piastrine almeno 100.000/mm 3.

Aghi o set per infusione contenenti parti in alluminio a diretto contatto con PARAPLATIN

non devono essere usati né per la preparazione né per la somministrazione per la possibilità di precipitati e/o perdita di attività.

PARAPLATIN deve essere somministrato sotto controllo medico specialistico. Un adeguato trattamento terapeutico ed un controllo delle complicanze può essere effettuato solo in centri specializzati ed opportunamente attrezzati.

Durante la somministrazione di PARAPLATIN, possono verificarsi reazioni nel sito di somministrazione (vedi Effetti Indesiderati). Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di monitorare strettamente il sito di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione del medicinale. Al momento, non si conoscono trattamenti specifici per le reazioni da stravaso.

La mielosoppressione associata all’uso di PARAPLATIN è strettamente correlata alla clearance renale: i pazienti con alterata funzionalità renale o che sono in trattamento concomitante con altri farmaci potenzialmente nefrotossici, possono presentare una più grave e prolungata mielotossicità. La gravità della mielosoppressione aumenta inoltre nei pazienti sottoposti a precedente terapia, in particolare con cisplatino e/o che presentino una funzionalità renale alterata. In questi pazienti i dosaggi iniziali di PARAPLATIN

dovranno essere ridotti in misura appropriata. Prima e durante la terapia occorre valutare accuratamente la funzionalità renale per le eventuali modifiche della posologia. La somministrazione di PARAPLATIN può causare trombocitopenia, leucopenia e neutropenia e anemia. Questi effetti sono dose-dipendenti e dose-limitanti. Si consiglia una frequente verifica della crasi ematica durante e dopo la terapia e in caso di tossicità fino alla completa risoluzione. In generale, ogni singolo ciclo di PARAPLATIN non deve essere ripetuto fino a che la conta dei leucociti, neutrofili e piastrine non sia tornata a valori normali. In schemi di polichemioterapia l’associazione di PARAPLATIN con altri farmaci mielosoppressivi deve essere valutata attentamente con particolare riferimento ai dosaggi ed ai tempi di somministrazione al fine di minimizzare gli effetti cumulativi, come la comparsa di anemia. Nei casi di grave anemia, specialmente nelle terapie prolungate, può rendersi necessario un supporto trasfusionale.

PARAPLATIN può causare nausea e vomito, specialmente nei pazienti pretrattati con cisplatino. Un trattamento profilattico con antiemetici e la modalità di somministrazione in infusione endovenosa continua o per cinque giorni si sono dimostrati efficaci nella riduzione della loro incidenza e gravità.

Segni di tossicità neurologica periferica, generalmente lievi e rari, si verificano più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 65 anni o pretrattati con cisplatino. Una stabilizzazione o un miglioramento di una preesistente neuropatia da cisplatino si verifica in circa la metà dei pazienti che hanno ricevuto PARAPLATIN come trattamento secondario.

PARAPLATIN può determinare alterazione della funzionalità renale e pertanto, pur non essendo stata sufficientemente documentata la possibilità di tossicità additiva si sconsiglia di effettuare trattamenti concomitanti con aminoglicosidi o altri composti nefrotossici.

Come per gli altri composti a base di platino, anche per il PARAPLATIN, sono state riportate reazioni allergiche. Queste possono insorgere entro alcuni minuti dalla somministrazione del farmaco e, in tal caso, devono essere trattate con idonea terapia di supporto. Il rischio di reazioni allergiche, compresa l’anafilassi, risulta aumentato nei pazienti precedentemente esposti a terapia con composti del platino (vedi punto

Controindicazioni e Effetti indesiderati). Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunodepressivi, ha dimostrato attività cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.

La somministrazione di PARAPLATIN, a dosaggi superiori a quelli consigliati, in pazienti con insufficienza renale, può raramente causare disturbi della vista, inclusa perdita della vista stessa. Dopo alcune settimane dalla sospensione della somministrazione di PARAPLATIN ad alte dosi si è avuto il recupero totale o almeno apprezzabile, della vista.

Sempre a dosaggi più elevati del normale e in associazione con altri farmaci ototossici si è osservata perdita dell’udito, soprattutto in pazienti pediatrici.

Dosaggi molto alti di PARAPLATIN (fino a 5 volte quello consigliato, o più) hanno causato gravi scompensi della funzionalità epatica e renale.

Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità

Sebbene il potenziale carcinogenico di carboplatino non sia stato studiato, composti simili per meccanismo d’azione e mutagenicità hanno dimostrato di essere carcinogenici.

Carboplatino ha dimostrato di essere mutagenico sia in vitro che in vivo.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di carboplatino nei pazienti pediatrici non è stata studiata in maniera appropriata.

Uso geriatrico

In studi di combinazione carboplatino-ciclofosfamide, i pazienti anziani trattati con carboplatino hanno mostrato maggior suscettibilità allo sviluppo di trombocitopenia grave rispetto ai pazienti più giovani.

In studi con carboplatino da solo per il trattamento di differenti tipi di tumore, l’incidenza di eventi avversi negli anziani è stata simile a quella riscontrata negli adulti; tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità dei pazienti anziani. Dato che nei pazienti anziani si osserva spesso una ridotta funzionalità renale, si consiglia di tenerne conto nel determinare il dosaggio adeguato (vedi punto Dose, modo e tempo di somministrazione).

Gravidanza e allattamento

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

PARAPLATIN può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza.

Il carboplatino ha mostrato potere embriotossico e teratogeno in ratti esposti al farmaco durante l’organogenesi.

Non sono stati condotti studi controllati in donne in gravidanza. Dato che PARAPLATIN

può causare danno al feto la paziente deve essere avvisata di questa possibilità. Alle donne in età fertile deve essere sconsigliato di intraprendere una gravidanza.

Non è stato accertato se PARAPLATIN viene escreto con il latte materno. Dato che molti farmaci sono escreti con il latte materno e considerando la capacità potenziale di

PARAPLATIN di indurre gravi effetti collaterali nei bambini in allattamento, si dovrà valutare l’opportunità di interrompere l’allattamento o la terapia, considerando l’importanza di quest’ultima per la madre.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gli effetti indesiderati, in particolare il vomito e la mielodepressione, non consentono generalmente una normale vita di relazione o di lavoro durante la terapia.

DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE

Dosaggio

PARAPLATIN deve essere usato unicamente per via endovenosa. In pazienti adulti non pretrattati e con funzionalità renale normale il dosaggio consigliato di PARAPLATIN è di 400 mg/m 2 in singola dose tramite infusione endovenosa lenta (da 15 a 60 minuti) (Alternativamente, utilizzare la “Formula per il calcolo della dose di carboplatino” riportata sotto). PARAPLATIN NON DEVE ESSERE SOMMINISTRATO TRAMITE INIEZIONE ENDOVENOSA RAPIDA. Ulteriori cicli non devono essere ripetuti prima di quattro settimane e/o fino a quando il conteggio dei neutrofili non sia almeno di 2000/mm 3 e quello delle piastrine di 100.000/mm 3.

Una riduzione del dosaggio iniziale pari al 20-25% è consigliabile per quei pazienti che presentano fattori di rischio come precedenti trattamenti mielosoppressivi o scadute condizioni generali (ECOG-Zubrod 2-4 o Karnofsky inferiore a 80). All’inizio del trattamento o nei cicli successivi, per i pazienti di 65 anni o con età superiore, può rendersi necessaria una modificazione di dose a seconda delle condizioni fisiche del paziente (vedi

Avvertenze speciali). Durante i cicli iniziali di trattamento con PARAPLATIN si consiglia di determinare il nadir ematologico con controlli settimanali della crasi ematica al fine di effettuare i successivi adeguamenti di dosaggio (vedi Opportune precauzioni d’impiego).

Funzionalità renale compromessa

I pazienti con valori di clearance della creatinina inferiori a 60 ml/min sono a maggior rischio di grave mielosoppressione.

L’insorgenza di grave leucopenia, neutropenia o trombocitopenia può essere controllata (incidenza intorno al 25%) con il seguente schema posologico:

250 mg/m 2 i.v., in 1 a giornata, in pazienti con valori di base di clearance della creatinina fra 41 e 59 ml/min.
200 mg/m 2 i.v., in 1 a giornata, in pazienti con valori di base di clearance della creatinina fra 16 e 40 ml/min.

Non sono disponibili dati sufficienti a suggerire uno schema posologico sull’uso di

PARAPLATIN in pazienti con clearance della creatinina uguale o inferiore a 15 ml/min. Le suddette indicazioni posologiche si riferiscono al ciclo iniziale di trattamento con

PARAPLATIN. I successivi dosaggi dovranno essere aggiustati in base alla tolleranza del paziente e ad un livello di mielosoppressione accettabile.

Terapia di associazione

Per un uso ottimale di PARAPLATIN in associazione con altri farmaci mielosoppressivi occorre effettuare aggiustamenti di dosaggio in base allo schema di polichemioterapia adottato.

Uso in pediatria

Non sono disponibili sufficienti dati per consigliare le dosi di PARAPLATIN in campo pediatrico (vedi Avvertenze speciali).

Formula per il calcolo della dose di carboplatino

Un diverso metodo per determinare la dose iniziale di PARAPLATIN è di usare una formula matematica basata sulla funzione renale del paziente prima della chemioterapia con questo farmaco. L’uso di questa formula, rispetto al calcolo empirico della dose basata sulla superficie corporea, permette di compensare adeguatamente le variazioni della funzionalità renale prima del trattamento dei pazienti, evitando possibili sottodosaggi (qualora i pazienti abbiano una funzione renale superiore alla norma) o sovradosaggi (nel caso opposto).

Una formula semplice per il calcolo della dose da somministrare, basata sul tasso di filtrazione glomerulare del paziente (GFR in ml/min) e l’AUC voluta di PARAPLATIN (espresso in mg/ml/min), è stata proposta da Calvert ed è indicata di seguito:

Dose (mg): (AUC desiderata) x (GFR + 25)

Nota: con la formula di Calvert, la dose totale di PARAPLATIN è calcolata in mg, non in mg/m 2.

AUC desiderata

Chemioterapia

Stato Terapia Paziente

Durata del trattamento

Secondo prescrizione medica.

Istruzioni per l’uso

La soluzione pronta all’uso può essere ulteriormente diluita con destrosio 5% in acqua per preparazioni iniettabili oppure in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% fino a concentrazioni minime di 0,5 mg/ml.

L’ago e/o il set di perfusione non devono contenere parti di alluminio che possano venire a contatto con PARAPLATIN. L’alluminio reagirebbe con il farmaco causando un precipitato e perdita di attività.

Come per altri prodotti antiblastici occorre cautela nella manipolazione di PARAPLATIN.

Nel manipolare i flaconi contenenti PARAPLATIN, indossare sempre guanti impermeabili per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea. Ciò riguarda tutte le attività di manipolazione in ambito ospedaliero, in farmacia, nei magazzini e nella cura domiciliare, inclusi l’apertura delle confezioni e le ispezioni, il trasporto all’interno dei locali, la preparazione della dose e la somministrazione.

SOVRADOSAGGIO

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di PARAPLATIN

avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.

Se si ha qualsiasi dubbio sull’uso di PARAPLATIN, rivolgersi al medico o al farmacista.

Non sono noti antidoti per il sovradosaggio da PARAPLATIN. Le complicazioni dovute al sovradosaggio potrebbero essere correlate a mielosoppressione ed insufficienza epatica e renale. L’uso di dosaggi di PARAPLATIN superiori a quelli raccomandati è stato associato a perdita della vista (vedi Avvertenze speciali). E’ indispensabile il calcolo accurato della posologia. In caso di grave nefrotossicità, leuco e/o piastrinopenia possono rendersi necessari l’interruzione della terapia ed opportuni interventi terapeutici.

EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, PARAPLATIN può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

L’incidenza degli effetti indesiderati, di seguito riportata, è basata su dati cumulativi relativi a 1893 pazienti con diverse caratteristiche prognostiche pretrattamento e ai dati successivi alla commercializzazione.

Tossicità ematologica

La mielosoppressione rappresenta la tossicità dose-limitante del PARAPLATIN. In pazienti con valori ematologici rientranti nella norma, la somministrazione di PARAPLATIN ha determinato trombocitopenia nel 25% dei pazienti con valori di piastrine inferiori a 50.000/mm 3, neutropenia nel 18% dei pazienti con valori di granulociti inferiori a

1.000/mm 3 e leucopenia nel 14% dei pazienti con valori dei leucociti inferiori a 2.000/mm 3.

Il nadir si è generalmente verificato al 21 o giorno (mediana) nei pazienti trattati con il solo

PARAPLATIN, al 15 o (mediana) nei pazienti trattati con PARAPLATIN in associazione con altri agenti chemioterapici. Dal 28 o giorno dall’inizio del trattamento si ha un recupero dei valori delle piastrine intorno a 100.000/mm 3 nel 90% dei pazienti, dei valori dei neutrofili intorno a 2.000/mm 3 nel 74% dei pazienti e dei leucociti intorno a 4.000/mm 3 nel 67% dei pazienti. Nell’esperienza successiva alla commercializzazione è stata osservata neutropenia febbrile. Nei pazienti con funzionalità renale alterata, precario stato fisico generale, con età superiore ai 65 anni e già pretrattati con chemioterapia con cisplatino, la mielosoppressione può essere più grave e può protrarsi per un periodo superiore. La mielosoppressione può inoltre essere aggravata dall’associazione di PARAPLATIN con altri farmaci mielotossici. In pazienti in condizioni fisiche compromesse, si sono inoltre verificati incrementi della leucopenia e della trombocitopenia. Somministrando

PARAPLATIN in monochemioterapia ed ai dosaggi e con le modalità consigliate, la mielosoppressione è generalmente reversibile e non cumulativa. Complicazioni di tipo infettivo ed emorragico sono state riportate rispettivamente nel 4% e 5% dei pazienti trattati con PARAPLATIN con esito fatale in meno dell’1% dei casi. E’ stata osservata anemia, con valori dell’emoglobina inferiori a 11 g/dl, nel 71% dei pazienti con valori ematologici di base nella norma. L’incidenza di anemia aumenta con l’aumentare dell’esposizione al PARAPLATIN. Dei pazienti trattati con PARAPLATIN, il 26% ha ricevuto supporto trasfusionale.

Nefrotossicità

Quando somministrato alle dosi raccomandate lo sviluppo di una alterazione della funzionalità renale non è un evento di comune riscontro, nonostante non sia stata praticata una idratazione massiva e/o una diuresi forzata. Un aumento dell’azotemia si riscontra nel 14% dei pazienti, dei livelli sierici della creatinina nel 6% dei pazienti e un aumento dell’acido urico nel 5% di essi. Tali effetti sono di solito lievi e reversibili in circa la metà dei pazienti trattati. La clearance della creatinina ha dimostrato di essere il test di valutazione della funzionalità renale più sensibile in corso di trattamento con cisplatino.

Nel 27% dei pazienti con clearance della creatinina sopra 60 ml/min se ne può osservare una diminuzione a valori più bassi. L’incidenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti con funzionalità renale già alterata prima del trattamento. Benché non sia stato chiarito se un adeguato schema di idratazione possa ovviare a tali effetti, la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento è necessaria in presenza di funzionalità renale gravemente compromessa. Dopo trattamento con PARAPLATIN è stata riportata una diminuzione degli elettroliti sierici (magnesio, potassio, sodio e, più raramente, calcio).

Tossicità gastrointestinale

Circa il 15% dei pazienti trattati con PARAPLATIN ha manifestato nausea; vomito è stato riportato nel 65% dei pazienti, di grado severo in un terzo di essi e con maggiore incidenza nei pazienti già trattati con cisplatino. Nausea e vomito generalmente scompaiono entro 24 ore dal trattamento e normalmente rispondono o possono essere prevenuti dai farmaci antiemetici o da un allungamento del tempo di somministrazione (infusione venosa o dosi giornaliere per 5 giorni consecutivi). Il vomito è più probabile quando PARAPLATIN viene somministrato in combinazione con altri farmaci emetizzanti.

Ulteriori effetti collaterali riportati sono: dolore (17%), diarrea (6%) e stitichezza (6%).

Dopo la commercializzazione si sono osservati casi di anoressia.

Reazioni allergiche

Rare reazioni a PARAPLATIN, come ad esempio rash cutaneo, prurito, orticaria, eritema, raramente broncospasmo ed ipotensione, sono state riportate in meno del 2% dei pazienti.

Queste reazioni sono analoghe a quelle osservate dopo somministrazione di altri composti contenenti platino. A pochi minuti dalla somministrazione di PARAPLATIN si sono verificate reazioni di tipo anafilattico. In caso di reazioni allergiche risultano efficaci positivamente i trattamenti standard con adrenalina, corticosteroidi e antistaminici (vedi

Avvertenze speciali).

Ototossicità

Benché nel 15% dei pazienti trattati con PARAPLATIN sia stata osservata una diminuzione subclinica dell’udito, consistente in perdita dell’udito per le alte frequenze (4000-8000

Hz), documentata con audiogramma, solo l’1% dei pazienti ha presentato una sintomatologia clinica costituita, nella maggior parte dei casi, da tinnito. Nei pazienti con alterazione dell’udito dopo precedente trattamento con cisplatino può verificarsi una persistenza o aggravamento del disturbo dopo terapia con PARAPLATIN.

Neurotossicità

L’incidenza delle neuropatie periferiche dopo trattamento con PARAPLATIN è del 4%.

Nella maggior parte dei casi la neurotossicità è limitata a parestesie e diminuzione dei riflessi tendinei profondi. La frequenza e l’intensità di questi effetti collaterali aumenta nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino e in quelli con più di 65 anni. In metà dei pazienti con preesistente neurotossicità periferica indotta da cisplatino, non c’è ulteriore aggravamento dei sintomi in corso di trattamento con PARAPLATIN. Le parestesie presenti prima di iniziare il trattamento con PARAPLATIN, in particolare se correlate al precedente uso di cisplatino, possono persistere in corso di terapia con

PARAPLATIN. Sintomi centrali, osservati nel 5% dei pazienti, vengono riferiti più spesso correlati all’uso di antiemetici. L’incidenza cumulativa di effetti collaterali neurologici sembra essere aumentata in pazienti trattati con PARAPLATIN in combinazione e/o esposti più a lungo al trattamento.

Epatotossicità

Con l’uso di PARAPLATIN sono state osservate alterazioni dei test di funzionalità epatica nei pazienti con valori basali normali. Aumenti dei valori di fosfatasi alcalina (24%) sono stati osservati più frequentemente rispetto alle modificazioni di SGOT (15%) e della bilirubinemia totale (5%). In circa la metà dei pazienti trattati tali alterazioni sono lievi e reversibili. Sono stati riportati aumenti cospicui dei valori dei test di funzionalità epatica in pazienti in trattamento con alte dosi.

Altre reazioni

Diminuzioni del sodio, potassio, calcio e magnesio sierici si osservano nel 29%, 20%, 22% e 29%, rispettivamente. La chemioterapia di combinazione non ha aumentato l’incidenza di tali variazioni elettrolitiche. E’ stata riportata occasionalmente iposodiemia precoce; la possibilità di iposodiemia deve essere considerata, specialmente nei pazienti con altri fattori di rischio come l’uso concomitante di diuretici. Integratori sodici o restrizione dell’introito di liquidi di solito correggono l’iposodiemia.

Insorgenza di neoplasie maligne secondarie è stata riportata nelle politerapie a seguito del trattamento con il farmaco, ma la relazione con l’impiego di PARAPLATIN non è chiara.

Nei pazienti trattati con PARAPLATIN sono stati osservati rari casi di disturbi sensoriali (disturbi del visus, alterazione del gusto) (1%), alopecia (3%), astenia (8%), febbre e brividi. L’astenia e l’alopecia sono più frequenti nei pazienti trattati con PARAPLATIN in combinazione.

In meno del 5% dei pazienti trattati sono stati osservati effetti collaterali a livello respiratorio, cardiovascolare, delle mucose, genitourinario, cutaneo e muscoloscheletrico.

Sebbene in meno dell’1% dei pazienti trattati si sia verificata morte dovuta a motivi cardiovascolari (scompenso cardiaco, embolia, danno cerebrovascolare) non è stato stabilito se questa fosse direttamente correlata alla chemioterapia piuttosto che alle condizioni generali del paziente. Dopo la commercializzazione, sono state segnalate ipertensione sensazione di malessere, disidratazione e stomatite, così come reazioni nel sito di iniezione, inclusi rossore, gonfiore e dolore. Sono stati riportati necrosi, cellulite, sensazione di bruciore e rash a seguito di stravaso.

Raramente è stata osservata sindrome emolitico-uremica.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se si nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informare il medico o il farmacista.

SCADENZA E CONSERVAZIONE

Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione del medicinale:

Poiché nessun antibatterico è contenuto nell’attuale formulazione non si consiglia di usare

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