Temodal 2,5 mg/ml polvere per soluzione per infusione

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Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Temodal 2,5 mg/ml polvere per soluzione per infusione

temozolomide

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

  • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo d i nuovo.
  • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
  • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

  1. Che cos’è Temodal e a cosa serve
  2. Cosa deve sapere prima di usare Tem odal
  3. Come usare Tem odal
  4. Possibili effetti indesiderati
  5. Come conservare Temodal
  6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Elenco capitoli

  1. 1. Che co s’è Temodal e a cosa serve
  2. 2. Cosa deve sapere prima di usare Temodal
    1. Non usi Temodal
    2. Avvertenze e prec auzioni
    3. Bambini e adolescenti
    4. Altri medicinali e Temodal
    5. Gravidanza, allattamento e fertilità
    6. Fertilità maschile
    7. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
  3. 3. Come usare Temodal
    1. Se usa più Temodal di quanto deve
  4. 4. P ossibili e ffetti indesiderati
    1. Raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000): tosse, infezioni compresa la polmonite.
    2. Segnalazione degli effetti indesiderati
  5. 5. C ome conservare Temodal
  6. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni
    1. Cosa contiene Temodal
    2. Descrizione dell’aspetto di Temodal e contenuto della confezione

1. Che co s’è Temodal e a cosa serve

Tem odal contiene un medicinale chiamato temozolomide. Questo medicinale è un agente antitumorale.

Tem odal è usato per il trattamento di forme specifiche di tumore al cervello:

  • negli adulti con glioblastoma multiforme di prima d iagnosi. Temodal è inizialmente usato in associazione alla radioterapia (fase di trattamento concomitante) e successivamente da solo (fase di trattamento in monoterapia).
  • nei bambini di età uguale e superiore a 3 anni e nei pazienti adulti con glioma maligno, come glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico. Temodal è usato in questi tumori che manifestino ricaduta o progressione dopo la terapia standard.

2. Cosa deve sapere prima di usare Temodal

Non usi Temodal

  • se è allergico alla temozolomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati nel paragrafo 6).
  • se ha avuto una precedente reazione allergica alla dacarbaz ina (un medicinale antitumorale chiamato a volte DT IC). Segni di reazione allergica includono sensazione di prurit o, mancanza di fiato o sibilo, gonfiore della faccia, delle labbra, della lingua o della gola.
  • se il numero di alcuni tipi di cellule del sangue è gravemente ridotto (mielosoppressione), come il numero dei globuli bianchi e delle piastrine. Queste cellule del sangue sono importanti per combattere le infezioni e per una coagulazione del sangue corretta. Il medico le farà fare gli esami del sangue per essere sicuro che il numero di queste cellule sia sufficiente per iniziare il trattamento.

Avvertenze e prec auzioni

Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Tem odal,

  • poiché deve essere attentamente tenuto sotto osservazione per lo sviluppo di una grave forma di infezione del torace detta polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).
    Se è un paziente di prima diagnosi (glioblastoma multiforme) può esserle somministrato Tem odal per 42 giorni in associazione a radioterapia. In questo caso, il medico le prescriverà anche medicinali per aiutarla a prevenire questo tipo di polmonite (PCP).

se ha mai avuto o potrebbe avere attualmente in corso un’infezione da epatite B. Questo perché

Tem odal potrebbe causare una riattivazione dell’epatite B, che in alcuni casi può essere fatale.

Prima di iniziare il trattamento i pazienti saranno attentamente controllati dal medico per verificare se ci sono segni di questa infezione.

  • se ha un basso numero di globuli rossi (anemia), di globuli bianchi e piastrine, o problemi di coagulazione del sangue prima dell’inizio del trattamento, o se li sviluppa durante il trattamento.
    Il m edico potrà decidere di ridurre la dose, interrompere, sospendere o cambiare il trattamento.
    Può anche aver bisogno di altri trattamenti. In alcuni casi, può essere necessario sospendere la somministrazione di Temodal. Campioni del suo san gue verranno analizzati frequentemente durante il trattamento per controllare gli effetti indesiderati di Temodal sulle cellule del suo sangue.
  • poiché può avere un basso rischio di sviluppare altre alterazioni delle cellule del sangue, compresa leucemia.
  • s e ha nausea (sensazione di malessere allo stomaco) e/o vomito che sono effetti indesiderati molto comuni di Temodal (vedere paragrafo 4), il medico può prescriverle un medicinale (un anti-em etico) per aiutarla a prevenire il vomito.
  • se lei dovesse avere fe bbre o sintomi di un’infezione contatti immediatamente il medico.
  • se ha più di 70 anni, potrebbe avere una m aggiore predisposizione alle in fezioni, lividi o sanguinamento.
  • se ha problemi al fegato o ai reni, la sua dose di Temodal potrebbe dover essere agg iustata.

Bambini e adolescenti

Non dia questo medicinale a bambini di età inferiore a 3 anni perché non è stato studiato. Ci sono informazioni limitate in pazienti di età superiore a 3 anni che hanno preso Temodal.

Altri medicinali e Temodal

Informi il m edico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Questo perché non deve essere trattata con

Tem odal in gravidanza a meno che non sia chiaramente indicato dal medico.

Precauzioni contraccettive efficaci devono essere adottate sia da pazienti maschi che f emmine che stanno assumendo Temodal (vedere anche “Fertilità maschile” sotto).

Deve interrompere l’allattamento se è in trattamento con Temodal.

Fertilità maschile

Tem odal può causare infertilità permanente. I pazienti maschi devono usare metodi contracc ettivi efficaci e non cercare di avere un figlio per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento. È raccomandato informarsi sulla conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Tem odal può causarle s tanchezza o sonnolenza. In tal caso non guidi o non utilizzi strumenti o macchinari o bicicletta finché non vede gli effetti che questo medicinale ha su di lei (vedere paragrafo 4).

Temodal contiene sodio

Questo medicinale contiene 2,4 mmol di sodio per f laconcino. Da tenere in considerazione nei pazienti in regime alimentare con controllo dell’apporto di sodio.

3. Come usare Temodal

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Il m edico determinerà la sua dose di Temodal. Essa dipende dalla sua taglia (altezza e peso) e, se ha un tumore ricorrente, dall’eventuale precedente trattamento chemioterapico.

Possono essere prescritti altri medicinali (anti-emetici) da assumere prima e/o dopo aver assunto

Tem odal per prevenire o controllare la nausea e il vomito.

Pazienti con glioblastoma multiforme diagnosticato per la prima volta:

Se è un paziente a cui è stato diagnosticato il tumore per la prima volta, il tratt amento avverrà in due fasi:

  • inizialmente Tem odal è associa to a radioterapia (fase concomitante)
  • in seguito Temodal è somministrato da solo (fase in monoterapia).

Durante la fase concomitante, i l medico inizierà Temodal a una dose di 75 mg/m 2 (dose usu ale). Lei assumerà questa dose ogni giorno per 42 giorni (fino ad un massimo di 49 giorni) in associazione con radioterapia. L’assunzione della dose di Temodal può essere ritardata o interrotta sulla base del numero delle cellule del suo sangue e di come l ei sopporta il medicinale durante la fase concomitante.
Una volta che la radioterapia è completata, lei interromperà il trattamento per 4 settimane. Questo darà al suo organismo l a possibilità di recupero.

Poi, lei inizierà la monoterapia.

Durante la fase in monoterapia, l a dose e il modo di assumere Temodal saranno differenti. Il medico stabilirà la sua dose corretta. Ci potranno essere fino a 6 periodi di trattamento (cicli). Ciascuno dura 28 giorni. Lei assumerà la sua nuova dose di Temodal da solo una volta al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo. La prima dose sarà di 150 mg/ m 2. Poi seguiranno 23 giorni senza Temodal. Così si raggiungono i 28 giorni del ciclo di trattamento.

Dopo il Giorno 28, inizierà il ciclo successivo. Lei assumerà ancora T emodal una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza Temodal. La dose di Temodal può essere aggiustata, ritardata o interrotta sulla base della sua conta ematica e di come lei sopporta il medicinale durante ogni ciclo di trattamento.

Pazient i con tumori che si sono ripresentati o che sono peggiorati (gliomi maligni, quali glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico) trattati con solo Temodal:

Un ciclo di trattamento con Temodal dura 28 giorni.

Lei prenderà Temodal da solo una volta al giorno per i primi 5 giorni. Questa dose giornaliera dipende da eventuali trattamenti chemioterapici precedenti.

Se non è stato precedentemente trattato con chemioterapia, la sua prima dose di Temodal sarà di 200 mg/m 2 una volta al giorno per i primi cin que giorni. Se lei è stato trattato in precedenza con chemioterapia, la sua prima dose di Temodal sarà di 150 mg/ m 2 una volta al giorno per i primi cinque giorni.

Per i successivi 23 giorni lei non riceverà più Temodal. Si completerà così il ciclo di 28 g iorni.

Dopo il Giorno 28, comincerà il ciclo successivo. Lei prenderà ancora Temodal una volta al giorno per cinque giorni, seguiti da 23 giorni senza Temodal.

Prima di ogni nuovo ciclo, le verranno fatti degli esami del sangue per verificare se la dose di

Tem odal deve essere modificata. Sulla base dei risultati dei suoi esami del sangue il medico potrà modificare la sua dose per il ciclo successivo.

Come viene somministrato Temodal

Tem odal le sarà somministrato dal suo medico in vena goccia a goccia (in fusione endovenosa) in circa 90 minuti. Non può essere utilizzato nessun altro sito di infusione se non una vena.

Se usa più Temodal di quanto deve

Questa medicina le verrà somministrata da un professionista sanitario. Sarà pertanto difficile che le venga somministrato più Temodal di quanto prescritto. Nel caso dovesse succedere, il medico o infermiere interverranno di conseguenza.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di quest o medicina le, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.

4. P ossibili e ffetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Contatti immediatamente il medico nel caso si manifesti:

  • una reazione allergica (ipersensibilità) grave (ortica ria, respiro affannoso o altra difficoltà respiratoria),
  • emorragia incontrollata,
  • crisi convulsive (convulsioni),
  • febbre,
  • grave mal di testa che non passa.

Il trattamento con Temodal può causare una riduzione di certi tipi di cellule nel sangue. C iò può indurre un aumento di lividi o sanguinamenti, anemia (numero ridotto di globuli rossi), febbre e una ridotta resistenza alle infezioni. La riduzione del numero di cellule nel sangue è normalmente di breve durata. In alcuni casi, può essere prolungat a e può portare ad una forma molto grave di anemia (anemia aplastica). Il medico terrà regolarmente sotto controllo il suo sangue e deciderà se sia necessaria una terapia specifica. In alcuni casi la dose di Temodal sarà ridotta od il trattamento terminato.

Effetti indesiderati da studi clinici:

Temodal polvere per soluzione per infusione

In aggiunta agli effetti indesiderati sotto elencati, anche i seguenti effetti indesiderati possono verificarsi con l’uso di Temodal polvere per soluzione per infusione: dolore, irritazione, prurito, calore, gonfiore o arrossamento al sito di iniezione e anche lividi (ematoma).

Temodal in trattamento di associazione con radioterapia nel glioblastoma di nuova diagnosi

I pazienti che ricevono Temodal in associazione con radioterapia possono manifestare effetti indesiderati diversi da quelli riportati dai pazienti che usano Tem odal da solo. Possono presentarsi e possono richiedere un intervento medico i seguenti effetti indesiderati.

Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10): perdita di appetito, mal di testa, stitichezza (difficoltà di passaggio delle feci), nausea (sensazione di malessere allo stomaco), vomito, eruzione cutanea, perdita di capelli, stanchezza.

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10): infezioni della bocca, inf e zioni delle ferite, ridotto numero delle cellule del sangue (neutropenia, trombocito penia, linfopenia, leucopenia), aumento di zucchero nel sangue, perdita di peso, alterazioni dello stato mentale o dell’attenzione, ansia/depres sione, sonnolenza, difficoltà a parlare, problemi di equilibrio, capogiri, confusione, perdita di memoria, difficoltà di concentrazione, incapacità di addormentarsi o restare addormentato, sensazione di formicolio, lividi, tremore, visione anormale o confusa, vista sdoppiata, disturbi dell’udito, respiro corto, tosse, coaguli di sangue nelle gambe, ritenzione di liquidi, gambe gonfie, diarrea, dolori di stomaco o addominali, bruciori di stomaco, disturbi di stomaco, difficoltà a deglutire, bocca secca, irri tazione o arrossamento della pelle, pelle secca, prurito, debolezza muscolare, dolore alle giunture, dolori e fitte muscolari, urinare frequentemente, difficoltà a trattenere le urine, reazione allergica, febbre, lesioni da radioterapia, gonfiore del viso, dolore, alterazione del gusto, esami della funzionalità epatica anormali.

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100): sintomi influenzali, macchie rosse sottocutanee, basso livello di potassio nel sangue, aumento di peso, alterazioni dell’umore, allucinazioni e disturbi della memoria, paralisi parziale, disturbi della coordinazione, disturbi dei sensi, perdita parziale della vista, secchezza o dolore agli occhi, sordità, infezione dell’orecchio medio, ronzii nelle orecchie, mal d’orecchi, palpit azioni (quando puoi sentire il tuo battito cardiaco), coaguli di sangue nel polmone, pressione sanguigna elevata, polmonite, infiammazioni delle cavità nasali, bronchite, raffreddore o influenza, gonfiore di stomaco, difficoltà a controllare i movi menti intestinali, emorroidi, esfoliazione della cute, aumentata sensibilità della pelle alla luce solare, cambiamenti nel colore della pelle, aumento della sudorazione, danno muscolare, mal di schiena, difficoltà a urinare, sanguinamento vaginale, impoten za sessuale, cicli mestruali assenti o abbondanti, irritazione vaginale, dolore al seno, vampate di calore, brividi, scolorimento della lingua, cambiamento nella percezione degli odori, sete, disturbi dentali.

Temodal in monoterapia nel glioma che si è ri presentato o che è peggiorato

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi e possono richiedere cure mediche.

Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10): riduzione del numero di cellule del sangue (neutropenia o linfopenia, trombocitope nia), perdita di appetito, mal di testa, vomito, nausea (sensazione di malessere allo stomaco), stitichezza (difficoltà di passaggio delle feci), stanchezza.

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10): perdita di peso, sonnolenza, capogiri, sen s azion e di formicolio, respiro corto, diarrea, dolore addominale, disturbi di stomaco, rash, prurito, perdita di capelli, febbre, debolezza, brividi, senso di malessere, dolore, cambiamento del gusto.

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 10 0): riduzi one del numero di cellule del sangue (pancitopenia, anemia, leucopenia).

Raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000): tosse, infezioni compresa la polmonite.

Molto raro (può interessare fino a 1 persona su 10.000): arrossamento della pelle, orticari a (ponfi), eruzione cutanea, reazioni allergiche.

Altri effetti indesiderati:

Casi di aumento degli enzimi del fegato sono stati riportati comunemente. Casi di aumento della bilirubina, problemi con il flusso della bile (colestasi), epatite e danno al fe gato, inclusa insufficienza del fegato che provoca la morte, sono stati riportati non comunemente.

Sono stati osservati casi molto rari di grave eruzione cutanea con gonfiore della pelle, anche sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi o arrossamento doloroso della pelle e/o vescicole sul corpo o in bocca. Informi immediatamente il medico se questi casi si verificano.

Con Temodal sono stati osservati casi molto rari di effetti indesiderati a carico del polmone. I pazienti di solito presentano respiro corto e tosse. Informi il medico se nota un o di questi sintomi.

In casi molto rari, i pazienti che assumono Temodal e medicinali simili possono avere un piccolo rischio di sviluppare tumori secondari, inclusa leucemia.

Infezioni da ci tomegalovirus nuove o riattivate (ricorrenti) e infezioni da virus dell’epatite B riattivate s ono stat e riportat e non comunemente.

C asi di diabete insipid o s ono stati riportati non comunemente. I sintomi del diabete insipido comprendono escrezione di una grande quantità di u rina e sensazione di sete.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti i ndesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può cont ribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. C ome conservare Temodal

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul l ’eti chetta e sull a scatola. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno d i quel mese.

Conservare in frigorifero (2  C – 8  C).

Una volta che il medicinale è preparato per l’infusione (ricostituito), la soluzione può essere conservata a temperatura amb iente (25°C) fino 14 ore, incluso il tempo di infusione.

La soluzione ricostituita non deve essere utilizzata se si osserva scolorimento o particelle estranee.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Temodal

Il principio attivo è temozolomide. Ogni flaconcino contiene 100 mg di temozolomide. Dopo ricostituzione, ogni ml di soluzione per infusione contiene 2,5 mg di temozolomide.

Gli eccipienti sono mannitolo (E 421), treonina, polisorbato 80, sodio citrato (per aggiustamento del pH) e acido cloridrico concentrato (per aggiustamento del pH) (veder e paragrafo 2).

Descrizione dell’aspetto di Temodal e contenuto della confezione

La polvere per soluzione per infusione è una polvere bianca. Temodal è disponibile in un flaconcino di vetro, con un tappo di gomma butilica e un sigillo di alluminio con ca ppuccio flip-off.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino di temozolomide 100 mg.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio: Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Ho ddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Regno Unito

Produttore: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgio

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione i n commercio: [email protected]

  1. mail @msd.de

Questo foglio è stato aggiornato il

Altre fonti di informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai medici o agli operatori sanitari:

Occorre osservare cautela nel maneggiare Temodal 2,5 mg/ ml polvere per soluzione per infusione. È necessario indossare i guanti e utilizzare una tecnica in asepsi. S e Temodal 2,5 mg/ml entra in contatto con la cute o la mucosa, lavare immediatamente a fondo con acqua e sapone.

Ciascun flaconcino deve essere ricostituito con 41 ml di acqua sterilizzata per iniezioni. La soluzione risultante contiene 2,5 mg/ ml di TMZ. I flaconcini devono essere girati delicatamente e non agitati. La soluzione deve essere ispezionata e ogni flaconcino contenente materiale particolato visibile non deve essere utilizzato. Il prodotto ricostituito deve essere usato entro 14 ore incluso il t empo di infusione.

Prelevare fino a 40 ml di soluzione ricostituita, in accordo alla dose totale prescritta, e trasferirli in una sacca per infusione vuota da 250 ml (PVC o poliolefin a). Il deflussore della pompa deve essere attaccato alla sacca, dopo ess ere stato lavato e chiuso. Temodal 2,5 mg/ ml deve essere somministrato

esclusivamente per infusione endovenosa per un tempo di 90 minuti.

Tem odal 2,5 mg/ ml polvere per soluzione per infusione può essere somministrato nella stessa linea e.v. con sodio clor uro 0,9% iniettabil e. È in compatibile con soluzioni di destrosio.

In assenza di dati aggiuntivi questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o infuso contemporaneamente attraverso la stessa linea di somministrazione endovenosa.

Questo medicinale è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Allegato IV

Conclusioni scientifiche e motivazioni per la variazione dei termini della autorizzazione all’immissione in commercio

Conclusioni scientifiche

Tenendo conto della valutazione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza

(PRAC) dei Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicur ezza (PSUR) per temozolomide, le conclusioni scientifiche del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) sono le seguenti:

Una rassegna cumulativa dei dati sulla sicurezza relativi all’ infezion e da citomegalovirus, epatite B,

herpes simplex, herpes zo ster e tubercolosi ha evidenziato casi di riattivazione di infezione da ci tomegalovirus e d a epatite B. La valutazione di ulteriori rapporti sulla sicurezza relativi alla infezione da citomegalovirus ha evidenziato che oltre alla riattivazione di un’ infezi one da ci tomegalovirus neanche le infezioni primarie possono essere escluse. Sono stati, inoltre, recuperat i dal database, ulteriori tre casi di riattivazione di epatite B ad esito fatale. Pertanto nelle informazioni sul medicinale relative alla temozolomi de devo no essere incluse informazioni aggiornate sulla riattivazione di epatite B compreso l’esito fatale.

Inoltre, a seguito di un segnale di work-up per il diabete insipido, quattro su cinque segnalazioni provenienti dalla letteratura portano ad una possibile associazione alla terapia con temozolomid e, pertanto le informazioni sul medicinale devono essere aggiornate di conseguenza.

Pertanto, alla luce dei dati disponibili su lla temozolomide, il PRAC ha c onsiderato che fossero giustificate le modifiche alle informazioni sul medicinale.

Il CHMP concorda con le conclusion scientifiche fatte dal PRAC.

Motivazioni per la variazione dei termini della autorizzazione all’immissione in commercio

Sulla base delle conclusioni scientifiche su temozolomide il CHMP ritiene che il rapporto rischio/beneficio del/i medicinale/i contenente/i il principio attivo temozolomide sia favorevole fatte salve le modifiche proposte alle informazioni su l medicinale.

Il CHMP raccomanda la variazione dei termini dell a/e autorizzazion e/ i all ’ immission e in commercio.