RECOMBINATE

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Recombinate 250 UI/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
Recombinate 500 UI/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
Recombinate 1000 UI/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

Octocog alfa (fattore VIII ricombinante della coagulazione)

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere.
• Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
• Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere.

Contenuto di questo foglio:

1. Che cos’è Recombinate e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di usare Recombinate
3. Come usare Recombinate
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Recombinate
6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Elenco capitoli

1. 1. Che cos’e’ Recombinate e a cosa serve
2. 2. Cosa deve sapere prima di usare Recombinate
   1. Non usi Recombinate
   2. Avvertenze e precauzioni
   3. Altri medicinali e Recombinate
   4. Gravidanza e allattamento
   5. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
3. 3. Come usare Recombinate
   1. Uso nei bambini
   2. Durata del trattamento
   3. Se usa più Recombinate di quanto deve
   4. Se dimentica di usare Recombinate
   5. Se interrompe il trattamento con Recombinate
4. 4. Possibili effetti indesiderati
   1. Segnalazione degli effetti indesiderati
5. 5. Come conservare Recombinate
6. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni
   1. Cosa contiene Recombinate
   2. Descrizione dell’aspetto di Recombinate e contenuto della confezione
7. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
8. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
9. 3. FORMA FARMACEUTICA
   1. 4.1 Indicazioni terapeutiche
   2. Posologia
   3. Popolazione pediatrica
   4. Modo di somministrazione
   5. 4.3 Controindicazioni
   6. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
   7. Popolazione pediatrica
   8. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
   9. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
   10. 4.8 Effetti indesiderati
   11. Popolazione pediatrica
   12. 4.9 Sovradosaggio
   13. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

1. Che cos’e’ Recombinate e a cosa serve

Recombinate appartiene ad un gruppo farmacoterapeutico denominato fattore VIII della coagulazione del sangue.

Recombinate viene usato in pazienti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) per:

• prevenzione di emorragie
• trattamento di emorragie (es. emorragie muscolari, orali, emorragie sul sito chirurgico)

Recombinate non contiene fattore di von Willebrand e pertanto non è indicato nella malattia di von Willebrand (un particolare disordine della coagulazione del sangue).

2. Cosa deve sapere prima di usare Recombinate

Non usi Recombinate

• Se è allergico a octocog alfa, alle proteine murine, bovine o di criceto o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).

In caso di dubbi, si rivolga al medico.

Avvertenze e precauzioni

In caso di reazioni allergiche:

• Esiste una rara possibilità di avere una reazione anafilattica (una reazione allergica grave e improvvisa) verso Recombinate. E’ necessario saper riconoscere i segni precoci di reazioni allergiche quali esantema, orticaria, pomfi, prurito generalizzato, edema delle labbra e della lingua, difficoltà respiratoria, dispnea, oppressione al petto, sensazione generale di malessere e vertigini. Questi sintomi possono costituire un segno precoce di shock anafilattico, le cui manifestazioni possono anche includere un’estrema sensazione di vertigine, perdita della coscienza ed estrema difficoltà a respirare.
• In caso di insorgenza di uno qualunque di questi sintomi, è necessario interrompere immediatamente l’infusione. Per i sintomi gravi, inclusa la difficoltà respiratoria e svenimenti (o sensazione di mancamento), è necessario un pronto trattamento di emergenza.

Quando è necessario eseguire il monitoraggio:

• Il medico può ritenere opportuno eseguire dei test per assicurare che la sua attuale dose sia sufficiente per raggiungere e mantenere adeguati livelli di fattore VIII. Questo è particolarmente importante in caso di interventi chirurgici maggiori.

In caso di emorragie persistenti:

• Nel caso in cui non sia possibile controllare una emorragia con Recombinate, è necessario rivolgersi immediatamente al medico. Possono essersi sviluppati degli inibitori del fattore VIII e il medico può ritenere opportuno eseguire dei test a conferma di ciò. Gli inibitori del fattore VIII sono degli anticorpi presenti nel sangue che bloccano il fattore VIII che viene usato in quel momento. In questo modo il fattore VIII risulta meno efficace nel controllare le emorragie.
  Se ha sviluppato in precedenza un inibitore del fattore VIII e passa ad un altro prodotto a base di fattore VIII, può rischiare che l’inibitore si ripresenti.

Altri medicinali e Recombinate

Non sono state osservate interazioni sfavorevoli con altri medicinali.

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Gravidanza e allattamento

Non esistono esperienze circa l’uso di Recombinate durante la gravidanza o l’allattamento, dal momento che l’emofilia A è una condizione rara fra le donne. Pertanto informi il medico in caso di gravidanza o di allattamento. Il medico deciderà se Recombinate può essere utilizzato durante la gravidanza e l’allattamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati riscontrati effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.

Recombinate contiene sodio

Questo medicinale contiene 1,5 mmol di sodio per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.

3. Come usare Recombinate

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni di un medico esperto nella cura di pazienti con emofilia A.

Dosaggio per la profilassi anti-emorragica

Nel caso in cui lei usi Recombinate per la prevenzione (profilassi) di emorragie, il medico calcolerà la dose per lei e gliela comunicherà. Il medico stabilirà la dose in base alle sue particolari esigenze. Normalmente la dose è di 20-40 UI di octocog alfa per chilogrammo di peso corporeo, somministrate a intervalli di 2-3 giorni. Tuttavia, in alcuni casi, soprattutto per i pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più brevi o dosi più elevate.

Nel caso in cui supponga che l’effetto di Recombinate sia insufficiente, è necessario che ne parli con il medico.

Dosaggio per il trattamento delle emorragie

Nel caso in cui lei usi Recombinate per il trattamento di episodi emorragici, il medico calcolerà la dose

adattandola alle sue particolari esigenze per mezzo della seguente formula:

La seguente tabella fornisce una guida per i livelli minimi di fattore VIII nel sangue. Nel caso degli eventi emorragici elencati, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello riportato (in % del normale) durante il periodo corrispondente.

In certe circostanze possono essere necessarie quantità maggiori rispetto a quelle calcolate, soprattutto in caso di inibitore a basso titolo.

Uso nei bambini

Recombinate risulta idoneo per essere utilizzato sia negli adulti, sia nei bambini di tutte le età, inclusi i neonati. Le raccomandazioni sul dosaggio per il trattamento delle emorragie sopra menzionate sono le stesse per adulti e bambini. Per la profilassi delle emorragie (prevenzione), in alcuni casi possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi maggiori rispetto alla dose normale di 20-40 UI

di fattore VIII per Kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni.

Monitoraggio eseguito dal medico

Il medico eseguirà adeguati test di laboratorio per assicurarsi che siano stati raggiunti adeguati livelli di fattore VIII. Questo è particolarmente importante in caso di interventi chirurgici maggiori.

Pazienti con inibitori del fattore VIII

Se il livello plasmatico di fattore VIII non raggiunge i livelli attesi, o se l’emorragia non è adeguatamente controllata a seguito dell’aumento della dose, si deve sospettare la presenza di inibitori del fattore VIII. La presenza di inibitori del fattore VIII verrà controllata dal medico.

In caso di avvenuto sviluppo di inibitori del fattore VIII, possono essere necessarie quantità maggiori di Recombinate per controllare un’emorragia. Se questa dose non è in grado di controllare l’emorragia, il medico può prendere in considerazione l’utilizzo di un altro prodotto. Non aumenti la dose totale di Recombinate per controllare l’emorragia senza aver prima consultato il medico.

Modo e via di somministrazione

Recombinate viene somministrato in vena (per via endovenosa) dopo aver preparato la soluzione con il solvente contenuto nella confezione:

• per iniezione da parte del medico o dell’infermiere
• per infusione da parte del medico o dell’infermiere

La velocità di somministrazione deve essere determinata sulla base del livello di benessere del paziente. Il preparato può essere somministrato fino ad una velocità massima di 10 ml al minuto.

Frequenza delle somministrazioni

Il medico deciderà e le comunicherà la frequenza delle somministrazioni di Recombinate, in base all’efficacia nel suo caso personale.

Durata del trattamento

In genere la terapia sostitutiva con Recombinate è un trattamento che dura tutta la vita.

Se usa più Recombinate di quanto deve

• Non sono stati riportati sintomi da sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante. In caso di dubbi, consulti il medico.

Se dimentica di usare Recombinate

• Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una singola dose.
• Proceda immediatamente con la successiva normale somministrazione e continui a intervalli regolari come consigliato dal medico.

Se interrompe il trattamento con Recombinate

Non interrompa l’uso di Recombinate senza aver consultato il medico a causa della possibile insorgenza di episodi emorragici a rischio per la vita.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere.

4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Durante l’utilizzo di questo prodotto sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: nausea, vomito, dolore addominale, vampate, lieve affaticamento, vertigini, sensazione generale di malessere, cefalea, esantema cutaneo transitorio (rossore cutaneo), ematoma, reazioni sul sito di iniezione, sudorazione, brividi, tremori, febbre, dolore alle gambe, mani e piedi freddi, sensazione di formicolio alle mani o ai piedi, mal di gola, infezioni dell’orecchio, fallimento dei test sull’udito, epistassi e pallore.

Raramente sono stati riferiti eventi avversi da ipersensibilità inclusi: orticaria generalizzata e prurito (esantema cutaneo con prurito grave e formazione di pomfi), esantema, difficoltà respiratoria, tosse, dolore o senso di costrizione toracica, broncospasmo, bassa pressione sanguigna (ipotensione), perdita di coscienza, rapido battito cardiaco, gravi reazioni da ipersensibilità che possono causare difficoltà a deglutire e/o respirare, gonfiore e arrossamento del volto e/o delle mani (anafilassi).

In caso di reazioni allergiche o anafilattiche è necessario interrompere immediatamente l’iniezione/infusione e contattare il medico.

La formazione di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII della coagulazione (inibitori) è una complicanza nota nel trattamento di soggetti con emofilia A.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico.

Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia

Italiana del

Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. Come conservare Recombinate

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
• Non congelare.
• Conservare nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
• Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta e sulla scatola.
  La data di scadenza è riportata sulla scatola dopo l’abbreviazione “Scad.”.
  La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Durante il periodo di validità può conservare il prodotto a 15°C-25°C, prima di usarlo, per un massimo di sei mesi. Non lo ricollochi in frigorifero dopo conservazione a 15°C-25°C. Dopo la ricostituzione Recombinate deve essere somministrato a temperatura ambiente entro tre ore.

Conservazione dopo la ricostituzione

• Questo prodotto deve essere utilizzato una sola volta. Usare il prodotto entro tre ore dalla sua ricostituzione.
• Non refrigerare la soluzione dopo la ricostituzione.

Non utilizzi Recombinate se la soluzione presenta depositi o è torbida.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Recombinate

• Il principio attivo è octocog alfa, fattore VIII della coagulazione ricombinante 50 UI/ml, 100 UI/ml o 200 UI/ml.
  Il prodotto si presenta in tre dosaggi: 250 UI, 500 UI o 1000 UI (Unità Internazionali) per flaconcino di principio attivo.
• Gli altri componenti sono
  • per la polvere: albumina umana, sodio cloruro, istidina, macrogol 3350, calcio cloruro diidrato, acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) e sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH).
  • per il solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Descrizione dell’aspetto di Recombinate e contenuto della confezione

Recombinate si presenta come polvere e solvente per soluzione iniettabile ed è una polvere friabile di colore bianco o bianco sporco. Dopo ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore e priva di particelle estranee. Il solvente (acqua sterile per preparazioni iniettabili) è un liquido limpido ed incolore.

La confezione contiene un flaconcino da 250 UI o 500 UI o 1000 UI di polvere, un flaconcino di solvente da 5 ml, un dispositivo per la ricostituzione (BAXJECT II), una siringa sterile in plastica monouso, un miniset sterile per infusione, 2 batuffoli di cotone imbevuti di alcol e 2 cerotti.

In alternativa a Baxject II può essere fornito un dispositivo per la ricostituzione con ago comprendente un ago sterile a due vie (per trasferire il solvente nel flaconcino di Recombinate), un ago filtro sterile (per trasferire la soluzione ricostituita nella siringa).

Confezione da 1 unità.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Baxalta Innovations Gmbh, Industriestrasse 67, A-1221 – Vienna (Austria

Produttore

Baxter S.A., Bd. René Branquart 80, B-7860 Lessines, Belgium

Questo medicinale è autorizzato negli Stati Membri dell’Area Economica Europea con le seguenti denominazioni:

šķīduma pagatavošanai

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

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Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Recombinate 250 UI/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

Recombinate 500 UI / 5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

Recombinate 1000 UI/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Octocog alfa 50 UI per ml di soluzione ricostituita

Dopo ricostituzione: Un flaconcino da 5 ml contiene 250 UI di octocog alfa

Recombinate 250 UI/5 ml contiene nominalmente 250 UI di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, in ciascun flaconcino.

Il prodotto contiene approssimativamente 50 UI/ml di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, dopo ricostituzione con 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Recombinate 500 UI/5 ml contiene nominalmente 500 UI di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, in ciascun flaconcino.

Il prodotto contiene approssimativamente 100 UI/ml di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, dopo ricostituzione con 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Recombinate 1000 UI/5 ml contiene nominalmente 1000 UI di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, in ciascun flaconcino.

Il prodotto contiene approssimativamente 200 UI/ml di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, dopo ricostituzione con 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

L’attività viene determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea rispetto allo Standard Mega FDA calibrato secondo lo Standard WHO. L’attività specifica di Recombinate è di circa 4000 – 8000 UI/mg di proteine.

Recombinate contiene fattore VIII ricombinante della coagulazione (INN: octocog alfa). Octocog alfa (fattore VIII ricombinante della coagulazione) è una proteina purificata composta da 2332 aminoacidi.

Ha una sequenza di aminoacidi comparabile a quella del fattore VIII e modifiche post-traduzionali simili alla molecola di derivazione plasmatica. Il fattore VIII ricombinante della coagulazione è una glicoproteina espressa da cellule di mammifero prodotte mediante metodi di bioingegneria ottenute dalla linea cellulare dell’ovaio di criceto cinese.

Eccipienti con effetto noto: sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Polvere friabile da bianca a bianco sporco. Il solvente (acqua sterile per preparazioni iniettabili) è un liquido limpido e incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia A (deficienza congenita di Fattore

VIII).

Questo prodotto non contiene fattore di von Willebrand e pertanto non è indicato nella malattia di von Willebrand.

Recombinate è indicato per tutti i gruppi di età, dai neonati agli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit della funzione emostatica, dalla localizzazione e dal grado dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il trattamento deve essere eseguito in collaborazione con un medico esperto nei disordini della coagulazione e con un laboratorio in grado di misurare la concentrazione plasmatica dell’AHF.

Il numero di unità di fattore VIII somministrato viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all’attuale standard WHO per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in Unità Internazionali (riferite ad uno standard internazionale per il fattore VIII plasmatico). Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in 1 ml di plasma umano normale.

L’aumento atteso in vivo del livello di picco di Recombinate espresso in UI/dL di plasma o in % (percentuale) del normale può essere calcolato moltiplicando per due la dose somministrata per kg di peso corporeo (UI/kg).

Il metodo di calcolo è illustrato nei seguenti esempi:

Aumento % atteso di FVIII = N° di unità somministrate x 2% / UI / kg

peso corporeo (kg)

Esempio per un adulto di 70 kg: 1750 UI x 2% / UI / kg = ∼ 50% 70 kg oppure

Dose richiesta (UI) = peso corporeo (kg) x aumento % desiderato di FVIII

2% / UI /kg

Esempio per un bambino di 40 kg: 40 kg x 70% = 1400 UI

2% / UI / kg

L’accurato controllo della terapia sostitutiva è di fondamentale importanza in caso di chirurgia maggiore o di emorragie con rischio per la vita del paziente. Benché il dosaggio possa essere stimato con il calcolo precedente, si raccomanda fortemente di eseguire, quando possibile, appropriate analisi di laboratorio comprensive del dosaggio seriale di AHF sul plasma del paziente ad adeguati intervalli di tempo per assicurarsi che siano stati raggiunti e mantenuti gli adeguati livelli di AHF. Se nel paziente non viene raggiunto il livello plasmatico di AHF desiderato, o se l’emorragia non viene controllata dopo somministrazione di una dose adeguata, si deve sospettare la presenza di un inibitore.
Con appropriati esami di laboratorio la presenza di un inibitore può essere evidenziata e quantificata in termini di Unità Internazionali AHF neutralizzate da 1 ml di plasma (Unità Bethesda) o dal volume totale, stimato, del plasma. Se l’inibitore è presente in quantità inferiori alle 10 Unità Bethesda per ml, la somministrazione di ulteriore AHF può neutralizzare l’inibitore. Pertanto, la somministrazione di ulteriori Unità Internazionali di AHF deve portare al risultato previsto. In questi casi è necessario il controllo dei livelli di AHF con analisi di laboratorio. Livelli di inibitore superiori alle 10 Unità

Bethesda per ml possono rendere impossibile o impraticabile il controllo dell’emostasi con AHF a causa dei dosaggi troppo elevati richiesti.

Lo schema posologico seguente riportato nella Tabella I può essere usato come guida per gli adulti e per i bambini. La quantità da somministrare e la frequenza delle infusioni devono essere sempre rivolte all’efficacia clinica nei singoli casi.

A seconda dei casi e secondo il giudizio del medico, Recombinate può essere somministrato anche per la profilassi (a breve o lungo termine) delle emorragie.

Tabella I: Schema del dosaggio

I dati riportati rappresentano i picchi di attività di AHF in pazienti con l’attesa emivita media di Fattore

VIII. Se considerata necessaria, l’attività di picco deve essere misurata entro mezz’ora dalla somministrazione. In pazienti con emivite del Fattore VIII relativamente brevi, può rendersi necessario aumentare il dosaggio e/o la frequenza della somministrazione.

Ciascun flaconcino di Recombinate riporta in etichetta l’attività del Fattore Antiemofilico

Ricombinante (Recombinate) espressa in UI per flaconcino.

La determinazione dell’attività si riferisce allo Standard Internazionale del WHO per i concentrati di Fattore VIII:C. Gli studi effettuati hanno evidenziato che, per determinare con precisione questi livelli di attività, il test per la determinazione dell’attività deve essere effettuato usando provette e pipette di plastica ed impiegando un substrato contenente livelli normali di Fattore von Willebrand.

Per la profilassi anti-emorragica a lungo termine in pazienti affetti da grave emofilia A, le dosi normali sono da 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2-3 giorni.

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. In caso di mancato raggiungimento dei livelli previsti di attività di fattore VIII nel plasma, o se non è possibile controllare l’episodio emorragico con una dose appropriata, deve essere effettuato un test per determinare l’eventuale presenza di un inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia a base di fattore VIII può non risultare efficace e pertanto devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere affidato a medici esperti nella cura di pazienti con emofilia.

Vedere anche paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

Recombinate risulta idoneo per essere utilizzato in bambini di tutte le età, inclusi i neonati (studi sulla sicurezza ed efficacia sono stati effettuati sia in bambini già trattati in precedenza che in bambini non trattati in precedenza: vedere paragrafo 5.1). Per il trattamento a richiesta, il dosaggio nei pazienti pediatrici non differisce da quello per i pazienti adulti. Per la profilassi a lungo termine delle emorragie nei pazienti con emofilia A grave, in alcuni casi possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi maggiori rispetto alla dose normale di 20-40 UI di fattore VIII per Kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni.

Modo di somministrazione

La preparazione deve essere somministrata per via endovenosa dopo ricostituzione con il solvente fornito (vedere paragrafo 6.6). Il prodotto ricostituito non deve essere refrigerato. Si raccomanda di somministrare Recombinate a temperatura ambiente non oltre 3 ore dalla ricostituzione. La velocità di somministrazione deve essere tale da assicurare il benessere del paziente, fino ad un massimo di 10 ml/minuto. Prima e durante la somministrazione di Recombinate, devono essere controllate le pulsazioni del paziente. Nel caso si verificasse un aumento significativo, la diminuzione della velocità di infusione o la temporanea sospensione dell’iniezione fanno di norma cessare rapidamente la sintomatologia (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo

6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Nota reazione allergica alle proteine bovine, murine o di criceto.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sono stati riportati casi di gravi reazioni allergiche a Recombinate. Pazienti con nota ipersensibilità alle proteine murine, bovine o di criceto devono essere trattati con cautela. I pazienti devono essere informati circa i sintomi precoci delle reazioni da ipersensibilità che comprendono eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, broncospasmo, ipotensione ed anafilassi. In caso di insorgenza di una reazione allergica o anafilattica, si deve sospendere immediatamente l’iniezione o l’infusione. Devono essere disponibili gli strumenti per un appropriato trattamento dello shock.

Se i livelli plasmatici di AHF non raggiungono i livelli attesi o se l’emorragia non viene controllata dopo somministrazione di un dosaggio adeguato, si devono effettuare idonee analisi di laboratorio per evidenziare l’eventuale presenza di un inibitore.

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in

Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del test Bethesda modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione, e ad altri fattori genetici e ambientali. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione. Casi di ricorrenza di inibitori (a basso titolo) sono stati osservati, a seguito di passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ricombinante ad un altro, in pazienti già trattati in precedenza con più di 100 giorni di esposizione ed una storia di sviluppo di inibitori.

I pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione ricombinante devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per evidenziare lo sviluppo di inibitori mediante adeguate osservazioni cliniche e test di laboratorio. Vedere anche il paragrafo 4.8.

Nell’interesse dei pazienti si raccomanda, ove possibile, ogni qualvolta venga loro somministrato

Recombinate, di prendere nota del nome e del numero di lotto del prodotto.

Questo medicinale contiene 1,5 mmol (millimoli) di sodio per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni per l’uso nei pazienti pediatrici non differiscono da quelle per i pazienti adulti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. Considerando che l’emofilia

A nelle donne è un evento raro, non sono disponibili dati sperimentali circa l’impiego di fattore VIII in gravidanza o durante l’allattamento al seno. Il fattore VIII deve essere pertanto somministrato durante la gravidanza e l’allattamento al seno solo se chiaramente indicato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella successiva elenca le reazioni avverse segnalate da rapporti spontanei e da studi clinici. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

La frequenza è stata valutata secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

1 Nello studio clinico su pazienti PTP (PTP = pazienti precedentemente trattati), nessuno dei 71 pazienti ha sviluppato anticorpi verso il FVIII ex novo, mentre 22 su 72 PUPs (PUP = pazienti precedentemente non trattati) valutabili al completamento dello studio (per protocol), trattati con Recombinate hanno sviluppato anticorpi verso il FVIII e la frequenza sopra descritta è basata sui dati relativi ai PUPs. Dei 22 pazienti, 10 hanno presentato un titolo elevato (≥ 5 Unità Bethesda) e 12 un titolo basso (< 5 Unità Bethesda).

2 Segni precoci di reazioni da ipersensibilità sono ad esempio orticaria, dispnea, tosse, senso di costrizione toracica, broncospasmo, anafilassi, esantema, ipotensione, prurito, brividi, vampate, piressia, cianosi, tachicardia, vomito, sincope, cefalea. Si raccomanda di usare cautela nei pazienti con note reazioni allergiche verso i costituenti del preparato (vedere paragrafi 4.3. e 4.4.).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono sempre immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, che sono espresse in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma.

Il rischio di sviluppare inibitori è correlato al tempo di esposizione al Fattore VIII antiemofilico, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. In alcuni studi, l’incidenza di comparsa degli anticorpi inibitori riportata in pazienti con emofilia A grave, i quali sono ad alto rischio di sviluppo di inibitori (cioè pazienti precedentemente non trattati) è risultata del 31% per Recombinate, percentuale che rientra nel range riportato per i prodotti a base di AHF di derivazione plasmatica. I pazienti trattati con Recombinate devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per evidenziare lo sviluppo di anticorpi inibitori mediante adeguate osservazioni cliniche e test di laboratorio.

Popolazione pediatrica

Durante gli studi clinici non sono state notate differenze età-specifiche per le reazioni avverse, ad eccezione dello sviluppo di inibitori nei pazienti pediatrici precedentemante non trattati (PUPs).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Non sono noti sintomi da sovradosaggio.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici: fattore VIII della coagulazione del sangue. Codice ATC: B02BD02.

Il complesso fattore VIII / fattore di von Willebrand è composto da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche.

Quando viene infuso in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega in circolo al fattore di von Willebrand.

Il fattore VIII attivato agisce come co-fattore del fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato; questo converte la protrombina in trombina che, a sua volta, converte il fibrinogeno in fibrina dando così luogo ad un coagulo. L’emofilia A è un disordine ereditario della coagulazione del sangue legato al sesso dovuto a riduzione dei livelli di fattore VIII:C e determina vaste emorragie a carico di articolazioni, muscoli o organi interni, sia spontanee che accidentali o causate da traumi chirurgici. La terapia sostitutiva consente l’aumento dei livelli plasmatici di fattore

VIII permettendo quindi la correzione temporanea del deficit del fattore e la correzione delle tendenze emorragiche.

Recombinate è stato studiato in 71 bambini non trattati in precedenza (PUPs), la cui età media al momento della prima infusione di Recombinate era di 10 mesi (range: 2 giorni – 50 mesi). Il prodotto è risultato ben tollerato e non associato a significativi effetti avversi a breve termine. La sua efficacia clinica è stata comparabile a quella di altre molecole di FVIII a catena integra sia nel trattamento di emorragie acute che per la profilassi chirurgica (10 soggetti erano stati sottoposti a interventi chirurgici). Il follow-up a lungo termine dei soggetti ha rivelato un’incidenza di eventi avversi correlati al prodotto di 0,86/1000 infusioni, di cui nessuno grave o a rischio per la vita.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Studi farmacocinetici in 69 pazienti già trattati in precedenza hanno dimostrato che l’emivita media di Recombinate circolante è pari a 14,6 ± 4,9 ore (n = 67), valore che non presenta una differenza statisticamente significativa rispetto a quello relativo all’HemofilM, Fattore Antiemofilico (Umano) ottenuto da plasma (pdAHF) la cui emivita media è di 14,7 ± 5,1 ore (n = 61). Il reale recupero rispetto al baseline osservato con Recombinate dopo infusione di una dose di 50 UI/kg è stato di 123,9

± 47,7 UI/dL (n = 23), che è significativamente più elevato del reale recupero rispetto al baseline osservato con l’HemofilM pari a 101,7 ± 31,6 UI/dL (n = 61). Tuttavia il rapporto calcolato fra recupero reale ed atteso (cioè un incremento del 2% dell’attività del Fattore VIII per 1 UI di rAHF /kg di peso corporeo) con Recombinate (121,2 ± 48,9%) è simile a quello dell’HemofilM (123,4 ± 16,4%).

Un totale di 494 studi sul recupero è stato ottenuto su 68 pazienti precedentemente non trattati.
Duecentododici studi sul recupero sono stati eseguiti quando i pazienti erano in trattamento per episodi emorragici con un reale recupero medio ± DS di 70,0 ± 37,9 UI/dL (N = 208, essendo stati omessi dall’analisi quattro recuperi perchè i valori erano al di fuori dell’intervallo di riferimento). L’alta variabilità è dovuta all’ampio range dei reali dosaggi somministrati, da 13,8 a 103,2 UI/kg (media ±

DS di 36,0 ± 16,2 e mediana di 30,2 UI/kg). Tenendo conto dei dosaggi variabili, è stato calcolato il rapporto fra recupero reale e predetto che è risultato pari ad una media del 1,0 ± 0,3.

Un totale di 68 studi sul recupero è stato eseguito quando i pazienti ricevevano successive infusioni per il trattamento continuato di episodi emorragici preesistenti. Il reale livello di recupero del FVIII è stato corretto per il livello di FVIII preinfusione. Il reale recupero medio ± DS è risultato 88,6 ± 38,2 UI/dL (N = 66, con due recuperi omessi dall’analisi perchè i valori erano al di fuori dell’intervallo di riferimento). Nuovamente l’ampio range delle dosi realmente somministrate, da 18,5 a 85,7 UI/kg (media ± DS di 38,6 ± 15,9 e mediana di 32,1 UI/kg) ha avuto come risultato una sostanziale variazione dei livelli di recupero osservati. Il rapporto medio ± DS fra recupero reale e predetto è stato di 1,0 ± 0,3 con una mediana di 1,0.

Un totale di 214 studi sul recupero è stato eseguito quando i pazienti erano stabilizzati con un recupero reale medio di 71,6 ± 29,7 UI/dL (N = 209, con cinque recuperi omessi dall’analisi perchè i valori erano al di fuori dell’intervallo di riferimento). I dosaggi somministrati variavano da 10,4 a 68,1 UI/kg (media ± DS di 38,0 ± 12,7 e mediana di 36,1 UI/kg). Il rapporto medio ± DS fra recupero reale e predetto è stato di 1,0 ± 0,3.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Recombinate agisce come il Fattore VIII endogeno. Dosaggi varie volte superiori a quelli raccomandati nell’uomo per kg di peso corporeo non hanno mostrato effetti tossici in test su animali da laboratorio. Recombinate è stato saggiato per la mutagenicità sia in vitro a dosaggi notevolmente superiori al tasso plasmatico di AHF sia in vivo a dosi fino a 10 volte la dose massima suggerita per la clinica senza causare mutazioni inverse, aberrazioni cromosomiche, o un aumento dei micronuclei in eritrociti policromatici di midollo osseo.

Poiché l’esperienza clinica non fornisce alcuna evidenza di effetti cancerogeni e mutagenici, non è stato considerato necessario effettuare studi a lungo termine per valutare la potenziale cancerogenicità nell’animale.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere:

Albumina umana

Sodio cloruro

Istidina

Macrogol 3350

Calcio cloruro diidrato

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Si deve utilizzare esclusivamente il set di infusione contenuto nella confezione in quanto il trattamento può fallire a causa dell’assorbimento del fattore VIII della coagulazione umano alle superfici interne di alcuni dispositivi per infusione.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la ricostituzione Recombinate non deve essere refrigerato e deve essere somministrato entro tre ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Entro il periodo di validità il medicinale può essere conservato fino a sei mesi a 15°C-25°C prima dell’uso.

Non refrigerare nuovamente dopo conservazione a 15-25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Una confezione contiene un flaconcino di polvere, un flaconcino con 5 ml di solvente (entrambi di vetro di tipo I con tappi di gomma) e un dispositivo per la ricostituzione (BAXJECT II) + una siringa sterile monouso in plastica + un miniset sterile per infusione + 2 batuffoli di cotone imbevuti di alcool

+ due cerotti.

In alternativa a BAXJECT II la confezione può contenere un dispositivo munito di ago per la ricostituzione comprendente un ago sterile a due vie (per trasferire il solvente nel flaconcino di

Recombinate), un ago filtro sterile (per trasferire la soluzione ricostituita nella siringa).

Confezione da 1 unità.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il preparato deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione con l’acqua sterile per preparazioni iniettabili contenuta nella confezione. Si deve usare la siringa monouso in plastica inclusa nella confezione.

• Usare entro 3 ore dalla ricostituzione.
• Non refrigerare dopo ricostituzione.
• Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
• La soluzione deve apparire limpida o leggermente opalescente. Non utilizzare soluzioni torbide o con depositi. Prima della somministrazione, i prodotti ricostituiti devono essere controllati visivamente per rilevare eventuali particelle o colorazione anomala.
• Non usare nel caso in cui il prodotto, il suo sistema sterile di barriera, o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Baxalta Innovations Gmbh, Industriestrasse 67, A-1221 – Vienna (Austria

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC N° 028687 046: “250 U.I./5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 1 flaconcino polvere

+ 1 flaconcino solvente con dispositivo di ricostituzione senza ago

AIC N° 028687 073 “250 U.I./5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 1 flaconcino polvere

+ 1 flaconcino solvente con dispositivo di ricostituzione con ago a doppia punta + ago filtro

AIC N° 028687 059 “500 U.I./5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 1 flaconcino polvere

+ 1 flaconcino solvente con dispositivo di ricostituzione senza ago

AIC N° 028687 085 “500 U.I./5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 1 flaconcino polvere

+ 1 flaconcino solvente con dispositivo di ricostituzione con ago a doppia punta + ago filtro

AIC N° 028687 061 “1000 U.I./5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente con dispositivo di ricostituzione senza ago

AIC N° 028687 097 “1000 U.I./5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 1 flaconcino polvere

+ 1 flaconcino solvente con dispositivo di ricostituzione con ago a doppia punta + ago filtro

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Ottobre 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO