PURINETHOL

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PURINETHOL 50 mg Compresse

mercaptopurina

Elenco capitoli

  1. CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
  2. INDICAZIONI TERAPEUTICHE
  3. CONTROINDICAZIONI
  4. PRECAUZIONI PER L’USO
  5. INTERAZIONI
  6. AVVERTENZE SPECIALI
    1. Fertilità, gravidanza, allattamento
    2. Gravidanza
    3. Allattamento
    4. Fertilità
    5. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
    6. Informazioni importanti su alcuni eccipienti
    7. DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE
    8. Bambini in sovrappeso
    9. Anziani
    10. Insufficienza renale
    11. Interazioni con altri medicinali
    12. Istruzioni per l’uso e la manipolazione
  7. SOVRADOSAGGIO
  8. EFFETTI INDESIDERATI
    1. Patologie del sistema emolinfopoietico
    2. Disturbi del sistema immunitario
    3. Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    4. Patologie gastrointestinali
    5. Patologie epatobiliari
    6. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    7. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
    8. Segnalazione degli effetti indesiderati
  9. SCADENZA E CONSERVAZIONE
  10. COMPOSIZIONE
  11. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antineoplastici, Antimetaboliti – analoghi della purina.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

PURINETHOL è indicato per il trattamento della leucemia acuta. E’ utile nell’indurre la remissione ed è specialmente indicato nella terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta e della leucemia mieloide acuta.

PURINETHOL è anche impiegato nella leucemia granulocitica cronica.

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6..

Uso concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere “Precauzioni per l’uso” e “Interazioni”)

PRECAUZIONI PER L’USO

PURINETHOL è un farmaco ad azione citotossica, da usare solo sotto il controllo di medici esperti nell’uso di tale tipo di farmaci.

L’immunizzazione effettuata con vaccino vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata in pazienti con leucemia linfoblastica acuta e della leucemia mieloide acuta. In ogni caso, pazienti in remissione, non devono ricevere vaccini derivanti da organismi vivi fino ad almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento chemioterapico.

La somministrazione concomitante di ribavirina e PURINETHOL non è consigliata. La ribavirina può ridurre l’efficacia ed aumentare la tossicità di 6-mercaptopurina (vedere “Interazioni”).

Monitoraggio

Il trattamento con PURINETHOL provoca intensa soppressione midollare che porta a leucopenia e trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. Il quadro ematico completo deve essere controllato giornalmente durante l’induzione della remissione. Durante la terapia di mantenimento un attento monitoraggio dei parametri ematologici, incluse le piastrine deve essere condotto settimanalmente o con più frequenza, se vengono usate alte dosi o se è presente un danno renale grave e/o un disturbo epatico.
Quando si passa ad altre formulazioni, si raccomanda un monitoraggio dei parametri ematologici.

Il numero di leucociti e piastrine continua a ridursi anche dopo aver sospeso la somministrazione, si deve quindi sospendere il trattamento immediatamente al primo segno di forte caduta dei leucociti e delle piastrine.

La soppressione midollare è reversibile, purché PURINETHOL sia sospeso in tempo.

Durante l’induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta, il paziente può andare incontro ad un periodo di aplasia midollare relativa ed è importante che sia disponibile un’adeguata terapia di supporto.

PURINETHOL è epatotossico, per cui è necessario eseguire prove di funzionalità epatica settimanalmente durante la terapia. Nei pazienti con preesistenti malattie epatiche o trattati con altri farmaci epatotossici può essere consigliabile saggiare la funzionalità epatica più frequentemente.

Si deve avvertire il paziente di sospendere immediatamente la terapia nel caso si renda evidente un ittero.

Durante l’induzione della remissione, la rapida lisi cellulare può provocare iperuricemia e/o iperuricosuria col rischio di nefropatia uratica. E’ necessario quindi sorvegliare i livelli di acido urico nel plasma e nell’urina.

Esistono individui con deficienza ereditaria dell’enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all’effetto mielosoppressivo della 6-mercaptopurina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con PURINETHOL. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il

TPMT, quali l’olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina.

E’ stata anche riportata una possibile associazione tra una riduzione dell’attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasia negli individui ai quali è stata somministrata 6-mercaptopurina in combinazione con altri medicinali citotossici (vedere ”Effetti indesiderati”). Alcuni laboratori effettuano esami per la diagnosi di carenza di TPMT, sebbene tali esami non abbiano mostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave. Pertanto è sempre necessario un attento monitoraggio della conta ematica delle cellule ematiche.

Generalmente esiste una resistenza crociata tra la 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina.

Può essere necessario ridurre il dosaggio della 6-mercaptopurina nel caso venga associata ad altri farmaci la cui tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione (vedere “Interazioni”).

Ipersensibilità

Poiché l’azatioprina è un profarmaco della 6-mercaptopurina, pazienti con una anamnesi di ipersensibilità all’azatioprina devono essere controllati per l’ipersensibilità alla 6-mercaptopurina prima di iniziare il trattamento.

Compromissione renale e/o epatica

Si consiglia cautela durante la somministrazione di 6-mercaptopurina in pazienti con compromissione renale e/o epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere “Dose, modo e tempo di somministrazione”).

Mutagenesi e cancerogenesi

Sono stati osservati incrementi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti leucemici, in un paziente con ipernefroma che riceveva una dose non stabilita di 6-mercaptopurina e in pazienti con malattia cronica renale trattati con dosi di 0,4-1,0 mg/kg/al giorno.

Sono stati documentati due casi di leucemia non linfocitica acuta in pazienti che ricevevano 6-mercaptopurina, in associazione con altri farmaci, per patologie non neoplastiche. E’ stato riportato un solo caso di un paziente, trattato con 6-mercaptopurina per pioderma gangrenoso, che in seguito ha sviluppato leucemia non linfocitica acuta, ma non è chiaro se questo sia stato parte della storia naturale della malattia o se la 6-mercaptopurina ha avuto un ruolo causale.

Un paziente con malattia di Hodgkin trattato con 6-mercaptopurina e altri agenti citotossici addizionali ha sviluppato leucemia mieloide acuta.

Una paziente ha sviluppato leucemia mieloide cronica dodici anni e mezzo dopo il trattamento con 6-mercaptopurina per miastenia grave.

Sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T nella popolazione con malattie infiammatorie croniche intestinali, quando la 6-mercaptopurina è stata utilizzata in associazione ad agenti anti-TNF (vedere “Effetti indesiderati”).

Infezioni

Pazienti in trattamento con la 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressivi, hanno mostrato una maggiore suscettibilità a infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi e atipiche e ri-attivazione virale. Le infezioni e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti che in pazienti che non sono in trattamento.

Si consiglia, prima del trattamento, di prendere in considerazione l’esecuzione degli opportuni test sierologici e le eventuali profilassi e cure del caso.

Sindrome di Lesch-Nyhan

Evidenze limitate suggerisco che né la 6-mercaptopurina né il suo profarmaco azatioprina sono efficaci in pazienti con una deficienza della ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (Sindrome di Lesch Nyhan).
L’uso della 6-mercaptopurina o dell’azatioprina non è pertanto raccomandato in questi pazienti.

Esposizione UV

Le tiopurine possono aumentare la fotosensibilizzazione della cute. Deve essere limitata l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV e si deve raccomandare ai pazienti di usare vestiti di protezione e crema solare con un alto fattore di protezione.

INTERAZIONI

Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere “Precauzioni per l’uso”). L’uso concomitante con il vaccino contro la febbre gialla è controindicato (vedere “Controindicazioni”)

Effetti di farmaci concomitanti su 6-mercaptopurina

Ribavirina

La ribavirina inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), determinando una ridotta produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. E’ stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di un pro-farmaco di 6-mercaptopurina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è consigliata (vedere “Precauzioni per l’uso”).

Agenti mielosoppressivi

Si deve usare cautela quando la 6-mercaptopurina è utilizzata in combinazione con altri agenti mielosoppressivi; può essere necessaria la riduzione della dose in base al monitoraggio ematologico (vedere “Precauzioni per l’uso”).

Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina-ossidasi

L’attività della xantina-ossidasi è inibita dall’allopurinolo, dall’oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell’acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando l’allopurinolo, l’oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in concomitanza con la 6-mercaptopurina, è essenziale che sia somministrato solo il 25% della dose usuale di 6-mercaptopurina (vedere “Dose, modo e tempo di somministrazione: Interazioni farmaceutiche” e “Sovradosaggio”).

Altri inibitori della xantina-ossidasi, come il febuxostat, possono ridurre il metabolismo della 6-mercaptopurina. L’uso concomintante non è raccomandato in quanto i dati sono insufficienti a determinare un’adeguata riduzione della dose.

Aminosalicilati

Vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT. Pertanto può essere necessario considerare dosi più basse di 6-mercaptopurina quando viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilati (vedere

Precauzioni per l’uso”).

Metotrexato

Il metotrexato (20 mg/m 2 per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m 2 per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente. Pertanto, quando 6-mercaptopurina è somministrata in concomitanza ad alte dosi di metotrexato, la dose deve essere aggiustata per mantenere una idonea conta leucocitaria.

Infliximab

Sono state osservate interazioni tra il profarmaco della 6-mercaptopurina, azatioprina e infliximab con incremento transitorio dei livelli del metabolita attivo 6-tioguanina e una diminuzione della conta leucocitaria media nelle prime settimane.

Effetti di 6-mercaptopurina su altri farmaci

Anticoagulanti

E’ stata riportata inibizione dell’effetto anticoagulante di warfarin e dell’acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con 6-mercaptopurina; pertanto possono essere necessarie dosi più alte dell’anticoagulante. Si raccomanda che i test di coagulazione siano attentamente monitorati quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza a 6-mercaptopurina.

AVVERTENZE SPECIALI

Fertilità, gravidanza, allattamento

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Gli studi sugli animali con la 6-mercaptopurina hanno mostrato una tossicità riproduttiva con effetti teratogeni ed embrioletali. Il potenziale rischio per l’uomo è sconosciuto.

Come per tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere consigliate per tutta la durata del trattamento e per almeno tre mesi
all’assunzione dell’ultima dose, se uno dei partner sta assumendo PURINETHOL.

Gravidanza

E’ stato osservato un importante passaggio transplacentare e transamniotica di 6-mercaptopurina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto.

L’uso di PURINETHOL deve essere evitato, ove possibile, durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre.

Esposizione materna: è nata prole normale in seguito alla terapia con 6-mercaptopurina somministrata come singolo agente chemioterapico durante la gravidanza umana, in particolare quando somministrata prima del concepimento o dopo il primo trimestre. Sono stati riportati aborti e nati prematuri in seguito a esposizione materna. A seguito del trattamento della madre con 6-mercaptopurina, in associazione con altri agenti chemioterapici, sono state riferite anomalie congenite multiple.

Esposizione paterna: sono state riportate anomalie congenite e aborti spontanei in seguito alla esposizione paterna alla 6-mercaptopurina

Allattamento

La 6-mercaptopurina è stata rilevata nel latte di pazienti sottoposte a trapianto renale alle quali veniva somministrata una terapia immunosoppressiva con un pro-farmaco della 6-mercaptopurina. Si raccomanda che le madri che assumono PURINETHOL non allattino al seno.

Fertilità

Non si conosce l’effetto che la terapia a base di 6-mercaptopurina esercita sulla fertilità nell’uomo.
Oligospermia transitoria è stata riferita a seguito dell’esposizione a 6-mercaptopurina.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non esistono dati sugli effetti della 6-mercaptopurina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Un effetto negativo su tali attività non può essere previsto sulla base della farmacologia del medicinale.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale

DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE

Negli adulti e nei bambini la dose abituale è di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 50-75 mg/m 2 di superficie corporea al giorno, ma dose e durata della somministrazione dipendono dal tipo e dalla posologia di altri farmaci citotossici somministrati insieme al PURINETHOL.

La posologia va comunque adattata con cura alle esigenze individuali del paziente.

PURINETHOL è stato utilizzato in varie associazioni terapeutiche nella leucemia acuta; per informazioni dettagliate, si rimanda ai dati della letteratura.

Bambini in sovrappeso

I bambini che sono considerati in sovrappeso possono richiedere dosi al livello più alto del range posologico e pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della risposta al trattamento.

Anziani

Non sono stati condotti studi specifici negli anziani. Si consiglia di monitorare la funzionalità renale ed epatica in tali pazienti e, in caso di insufficienza, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di PURINETHOL.

Insufficienza renale

Si consiglia cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione renale.

Si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

Si consiglia cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione epatica. Si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica.

Interazioni con altri medicinali

Quando inibitori della xantina ossidasi, come l’allopurinolo, e la 6-mercaptopurina sono somministrati in concomitanza, è essenziale che sia somministrato solo il 25% della dose abituale di 6-mercaptopurina, in quanto l’allopurinolo rallenta il catabolismo della 6-mercaptopurina (vedere “Interazioni”).

Pazienti con deficit di TPMT

Pazienti con attività scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), geneticamente determinata, presentano un rischio maggiore di grave tossicità da 6-mercaptopurina a seguito di dosi convenzionali di 6-mercaptopurina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza (vedere “Precauzioni per l’uso”).

La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT possono tollerare le dosi raccomandate di 6-mercaptopurina, ma alcuni possono richiedere una riduzione del dosaggio. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per TPMT (vedere “Precauzioni per l’uso”).

PURINETHOL deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 3 ore dopo l’assunzione di cibo o di latte.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Manipolazione sicura

Si raccomanda che la manipolazione di PURINETHOL Compresse segua le comuni raccomandazioni locali e/o le normative per la manipolazione e l’eliminazione di farmaci citotossici.

Eliminazione

Le rimanenze di PURINETHOL Compresse devono essere distrutte in conformità alle normative locali per la distruzione delle sostanze pericolose.

SOVRADOSAGGIO

Sintomi e segni

I primi sintomi di avvenuto sovradosaggio possono essere effetti gastrointestinali, comprendenti nausea, vomito e diarrea e anoressia.

L’effetto tossico principale è sul midollo osseo, che comporta mielosoppressione. La tossicità ematica è probabilmente più intensa con il sovradosaggio cronico che non dopo somministrazione singola. Possono anche comparire disfunzione epatica e gastroenterite.

Il rischio di sovradosaggio aumenta anche quando PURINETHOL si somministra insieme all’allopurinolo o ad altri inibitori della xantina ossidasi (vedere “Interazioni”).

Trattamento

Non essendo conosciuto alcun antidoto, si deve monitorare attentamente la conta ematica ed attuare misure di supporto generali insieme a opportune trasfusioni ematiche se ritenute necessarie.

Nel caso di sovradosaggio con 6-mercaptopurina, misure attive (quali l’uso di carbone attivato) possono non essere efficaci, a meno che le procedure non siano iniziate entro 60 minuti dalla ingestione.

Si devono attuare ulteriori misure come indicato clinicamente o come raccomandato dai centri nazionali antiveleni, se disponibili.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di PURINETHOL avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.

SE SI HA QUALSIASI DUBBIO SULL’USO DI PURINETHOL, RIVOLGERSI AL MEDICO O AL FARMACISTA

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza

Come tutti i medicinali, PURINETHOL può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Per la 6-mercaptopurina esiste una carenza di documentazione clinica moderna che possa servire a supporto per la determinazione accurata della frequenza degli effetti indesiderati.

Il principale effetto collaterale del trattamento con PURINETHOL è la mielosoppressione con conseguente leucopenia e trombocitopenia.

Tabella delle reazioni avverse

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto raro

Leucemia secondaria e mielodisplasia (vedere “Precauzioni per l’uso”); linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (indicazioni non autorizzate) quando utilizzato in associazione ad agenti anti-TNF (vedere “Precauzioni per l’uso”)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Mielosoppressione; leucopenia e trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con le seguenti manifestazioni:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune

Anoressia

Patologie gastrointestinali

Comune

Nausea; vomito; pancreatiti nella popolazione affetta da malattie infiammatorie croniche intestinali (come indicazione non autorizzata)

Patologie epatobiliari

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro

Oligospermia transitoria

La 6-mercaptopurina è epatotossica sia nell’animale che nell’uomo. I reperti istologici nell’uomo hanno mostrato necrosi epatica e stasi biliare. L’incidenza di fenomeni tossici a carico del fegato è molto variabile e può verificarsi a qualsiasi dose, ma più frequentemente quando si supera la dose raccomandata di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 75 mg/m 2 di superficie corporea al giorno. Il monitoraggio della funzionalità epatica può permettere di scoprire precocemente l’insorgenza di tossicità epatica che è comunque reversibile se viene subito sospesa la somministrazione della 6-mercaptopurina.
Si sono tuttavia verificati casi di danno epatico irreversibile con esito letale.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga <al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

SCADENZA E CONSERVAZIONE

Scadenza: vedere la data di scadenza riportata sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Norme di conservazione

Conservare in luogo asciutto e al riparo dalla luce.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

COMPOSIZIONE

Una compressa contiene:

Principio attivo: mercaptopurina 50 mg

Eccipienti: lattosio, amido di mais, amido di mais idrolizzato, acido stearico, magnesio stearato.

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

Compresse. Flacone da 25 compresse da 50 mg.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda

PRODUTTORE

Excella GmbH – Nürnberger Strasse 12 – Feucht (Germania)

Revisione del foglio illustrativo da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco: