HELIXATE NEXGEN

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Helixate NexGen 3000 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile

Fattore VIII della coagulazione ricombinante (octocog alfa)

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

Che cos’è Helixate NexGen 3000 UI e a che cosa serve
Cosa deve sapere prima di usare Helixate NexGen 3000 UI
Come usare Helixate NexGen 3000 UI
Possibili effetti indesiderati
Come conservare Helixate NexGen 3000 UI
Contenuto della confezione e altre informazioni

Elenco capitoli

1. Che cos’è Helixate NexGen 3000 UI e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di usare Helixate NexGen 3000 UI
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Helixate NexGen 3000 UI
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Cosa contiene Helixate NexGen 3000 UI
2. Descrizione dell’aspetto di Helixate NexGen 3000 UI e contenuto della confezione

1. Che cos’è Helixate NexGen 3000 UI e a che cosa serve

Helixa te NexGen 3000 UI contiene il principio attivo Fattore VIII umano ricombinante (octocog alfa).
Helixate NexGen è utilizzato per il trattamento e la profilassi dell’emorragia in adulti, adolescenti e bambini di ogni età con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII).

Questa preparazione non contiene il fattore di von Willebrand e perciò non deve essere usata ne lla malattia di von Willebrand.

Il flaconcino contiene una polvere, anche compattata, di colore da bianco a giallo pallido, e acqua per preparazioni iniettabili da utilizzare per ricostituire il contenuto del flaconcino.

Il flaconcino con la polvere contiene 3000 UI (UI significa Unità Internazionali) di octocog alfa. Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, ogni flaconcino contiene 600 UI/ml di octocog alfa.

2. Cosa deve sapere prima di usare Helixate NexGen 3000 UI

Non usi Helixate NexGen 3000 UI

Se è allergico a octocog alfa o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6 e alla fine del paragrafo 2).
Se è allergico alle proteine murine o di criceto.

Se ha dubbi al riguardo consulti il medico.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di usare Helixate NexGen 3000 UI.

Faccia particolare attenzione con Helixate NexGen 3000 UI

Se lei avvertisse senso di oppressione al torace, sensazione di stordimento, malessere o sensazione di debolezza, oppure senso di instabilità in posizione eretta, potrebbe trattarsi di una improvvisa reazione allergica rara e grave a questo medicinale (una cosiddetta reazione anafilattica). Se questo avvenisse sospenda immediatamente la somministrazione del prodotto e consulti un medico.
Il medico potrebbe voler eseguire esami per assicurarsi che la dose che sta assumendo di questo medicinale fornisc a livelli adeguati di fattore VIII.
Se la sua emorragia non viene controllata con la sua solita dose di questo medicinale, consulti immediatamente il medico. Potrebbe aver sviluppato inibitori del fattore VIII ed il medico potrebbe eseguire esami per conf ermare questa eventualità. Gli inibitori del fattore VIII sono anticorpi nel sangue che bloccano il fattore VIII che lei sta usando rendendolo meno efficace nel prevenire e controllare l’emorragia.
Se lei passa ad altri prodotti a base di fattore VIII ed in precedenza ha sviluppato inibitori contro il fattore VIII, potrebbe verificarsi nuovamente la comparsa dell’inibitore.
Se le è stata diagnosticata una malattia del cuore o è a rischio di sviluppare una malattia del cuore, informi il medico o il farmaci sta.
Se è necessario utilizzare un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD) per somministrarle Helixate NexGen, il medico deve tenere conto del rischio di complicanze correlate al CVAD, comprendenti infezioni locali, presenza di batteri nel sangue (batteriemia) e formazione di un coagulo nel vaso sanguigno (trombosi) nel quale è stato inserito il catetere.

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Altri medicinali e Helixate NexGen 3000 UI

Non sono note interazioni con altri medicinali. Tuttavia, informi il medico o il farmacista se sta ass umendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Non esiste esperienza riguardo alla fertilità o sull’uso di Helixate NexGen durante la gravidanza e l’allattamento.

Quindi, s e è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di azionare macchinari.

Helixate NexGen 3000 UI contiene sodio

Questo medicinale contiene una quantità inferiore a 23 mg di sodio per flaconcino, cioè è da considerarsi es senzialmente “privo di sodio”.

3. Come usare Helixate NexGen 3000 UI

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente quanto riportato in questo foglio o le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
Questo medicinale è previsto solo per la somministrazione endovenosa e deve essere somministrato entro 3 ore dopo la ricostituzione.
Deve rispettare le condizioni di asepsi (cioè pulizia ed assenza di germi) nel corso della ricostituzione e della somministrazione. Per la ricostituzione e la somministrazione usi solo i dispositivi forniti con ogni confezione di questo medicinale. Se questi componenti non potessero essere utilizzati, si rivolga al medico. Se un componente della confezione risultasse aperto o danneggiato, non deve essere utilizzato.
Il medicinale ricostituito deve essere filtrato prima della somministrazione per rimuovere il materiale corpuscolato eventualmente presente nella soluzione. Per la filtrazione, servirsi dell’adattatore Mix 2vial.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione. Non usare soluzioni torbide o che contengono particelle visibili. Segua scrupolosamente le indicazioni fornite dal medico ed utilizzi le seguenti indicazioni come guida:

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Ricostituzione e somministrazione

Lavarsi accuratamente le mani con sapone ed acqua calda.
Portare a temperatura ambiente, scaldandoli tra le mani, entrambi i flaconcini chiusi (non devono superare i 37 °C).
Togliere la capsula protettiva dai flaconi contenenti il prodotto e il solvente. Pulire la superficie dei tappi di gomma con una soluzione asettica e lasciarli asciugare prima dell’apertura della confezione del Mix2Vial.
Aprire la confezione del Mix2Vial staccando la copertura. Non t ogliere il Mix2Vial dal blister!
Riporre il flaconcino contenente il solvente su una superficie piana, pulire la superficie e tenere fermo il flacone. Prendere il Mix2Vial insieme con la sua confezione ed spingere la punta dell’adattatore blu direttamen te attraverso il tappo del flacone contenente il solvente.
Rimuovere con cura il blister dal set Mix2Vial, tenendo il bordo e tirandolo verticalmente verso l’alto. Assicurarsi di togliere via solo il blister e non il set Mix2Vial.
Porre il flacone su di una superficie liscia e stabile.
Capovolgere il flacone del solvente con il set Mix2Vial attaccato e spingere la punta dell’adattatore trasparente attraverso il tappo del flacone contenente il prodotto.
Impugnare con una mano la parte del set Mix2Vial con il prodotto e con l’altra mano la parte del set Mix2Vial con il poi il flacone del solvente con attaccata l’adattatore blu Mix2Vial.
Ruotare delicatamente il flacone contenente il prodotto con attaccato l’adattatore trasparente fino a quando la sostanza è completamente disciolta. Non agitare. Prima della somministrazione, ispezionare il medicinale visivamente per rilevare l’eventuale presenza di materiale corpuscolato e alterazioni del colore. Non utilizzare le soluzioni torbide o contenenti particelle visibili.
Aspirare dell’aria in una siringa sterile vuota. Con il flacone del prodotto in posizione ver ticale inserire la siringa nel Mix2Vial’s Luer Lock. Iniettare aria nel flacone del prodotto.
Mantenendo premuto lo stantuffo della siringa, capovolgere il sistema ed aspirare la soluzione nella siringa, tirando indietro lentamente lo stantuffo.
Or a che la soluzione è stata trasferita nella siringa, tenere saldamente il cilindro della siringa (mantenendo il pistone rivolto verso il basso) e staccare l’adattatore trasparente Mix2Vial dalla siringa. Mantenere la siringa in posizione fuoriuscita dalla siringa.
Pungere la vena e assicurare il set per l’iniezione in vena con un cerotto.

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Permettere il ritorno di sangue alla estremità aperta del set per l’iniezione in vena e connettere la siringa contenente la soluzione. Accertarsi che non entri sangue nella siringa.
Rimuovere il laccio emostatico.
Iniettare la soluzion e in vena per parecchi minuti, controllando la posizione dell’ago. La velocità di somministrazione dev’essere determinata sulla base del benessere del paziente (velocità massima di infusione: 2 ml/min).
Se è necessario somministrare una dose ulteriore, usare una nuova siringa col prodotto ricostituito come descritto precedentemente.
Se non è richiesta una dose aggiuntiva, rimuovere il set per l iniezione in vena e la siringa.
Tenere premuto un tampone sul sito dell’iniezione per circa 2 minuti, col braccio del paziente disteso. Infine applicare una piccola medicazione compressiva sulla ferita.

Trattamento del sanguinamento

La quantità di Helixate NexGen 3000 UI che lei deve usare e la frequenza delle somministrazioni dipendono da diversi fattori qua li: il suo peso, la gravità della sua emofilia, la localizzazione e la gravità dell’emorragia, se ha sviluppato inibitori del fattore VIII e in quale quantità e i livelli richiesti di fattore VIII.

Il medico calcolerà la dose di questo medicinale e quanto frequentemente lo deve usare per ottenere il livello necessario di attività del fattore VIII nel sangue. Il medico adatterà la quantità di medicinale da somministrare e la frequenza di somministrazione alle sue particolari esigenze. In alcune circostanze, specialmente per la dose iniziale, può essere necessario un quantitativo di prodotto maggiore di quello calcolato.

Prevenzione del sanguinamento

Se sta usando Helixate NexGen per prevenire le emorragie (profilassi) il medico calcolerà la dose per lei. Qu esta risulterà generalmente nell’intervallo da 20 a 40UI di octocog alfa per kg di peso corporeo, somministrate ogni 2 o 3 giorni. Tuttavia in alcuni casi, specialmente per i pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più brevi o dosi più elevate.

Esami di laboratorio

E’ vivamente raccomandato che le vengano effettuati appropriati esami di laboratorio del plasma a intervalli regolari, al fine di garantire che siano raggiunti e vengano mantenuti livelli di fattore VIII

adeguati. In particola re nel caso di interventi chirurgici maggiori, deve essere effettuato un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo delle analisi della coagulazione.

Se il sanguinamento non viene controllato

Nel caso in cui il fattore VIII nel suo plasma n on raggiunga i livelli attesi, oppure se l’emorragia non è sotto controllo dopo una dose apparentemente adeguata, può essere che lei abbia sviluppato inibitori del fattore VIII. Questa ipotesi dev’essere verificata da un medico esperto.

Se ha l’impressione che l’effetto di questo medicinale sia troppo forte o troppo debole, si rivolga al medico.

Pazienti con inibitori

Se è stato informato dal medico che lei ha sviluppato degli inibitori del fattore VIII è possibile che lei abbia bisogno di una maggiore quantità di questo medicinale per controllare l’emorragia. Se tale dose non fosse sufficiente per controllare il sangui namento, il medico potrà considerare l’opportunità di somministrarle un prodotto aggiuntivo, un concentrato di fattore VIIa o un concentrato (attivato) del complesso della protrombina.

Questi trattamenti devono essere prescritti da medici con esperienza ne lla cura di pazienti con emofilia A. Chieda al medico se desidera avere ulteriori informazioni su questo argomento.

Non aumenti la dose di questo medicinale che lei usa per controllare l’emorragia senza aver consultato il medico.

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Velocità di somministrazione

Questo medicinale deve essere iniettato per via endovenosa per diversi minuti. La velocità di somministrazione deve essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di infusione: 2 ml/min).

Durata del tratta mento

Il medico le dirà con quale frequenza e a quali intervalli di tempo deve esserle somministrato questo medicinale.

Di solito, la terapia sostitutiva con Helixate NexGen è un trattamento a vita.

Se usa più Helixate NexGen 3000 UI di quanto deve

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di fattore VIII della coagulazione ricombinante.

Se ha usato più Helixate NexGen 3000 UI di quanto avrebbe dovuto, informi il medico.

Se dimentica di usare Helixate NexGen 3000 UI

Proceda immediatamente con la somministrazione successiva e continui a intervalli regolari come consigliato dal medico.
Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se vuole interrompere il trattamento con Helixate NexGen 3000 UI

Non interrompa la terapia con Helixate NexGen 3000 UI senza consultare il medico.

Documentazione

Si raccomanda di annotare il nome e il numero di lotto del medicinale ogni volta che usa Helixate NexGen.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Gli effetti indesiderati più gravi sono le reazioni di ipersensibilit à o lo shock anafilattico (effetto indesiderato raro).

Se si verificano reazioni allergiche o anafilattiche, l’iniezione/infusione deve essere interrotta immediatamente. Consulti immediatamente il medico.

Elenco generale dei possibili effetti indesiderati:

Molto comune:

può interessare più di 1 utilizzatore su 10

formazione di anticorpi neutralizzanti diretti contro il fattore VIII (inibitori) in pazienti precedentemente non trattati

Comune: può interessare fino a 1 utilizzatore su 10

eruzione cutanea / eruzione cutanea pruriginosa
reazioni locali nel punto in cui ha iniettato il medicinale (ad es. sensazione di bruciore, rossore temporaneo)

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Non comune:

può interessare fino a 1 utilizzatore su 10 0

formazione di anticorpi neutralizzan ti diretti contro il fattore VIII (inibitori) in pazienti precedentemente trattati

Raro: può interessare fino a 1 utilizzatore su 1.000

reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni allergiche improvvise e gravi (che possono comprendere eru zione cutanea, nausea, orticaria generalizzata, angioedema, brividi, vampate, mal di testa, letargia, respiro sibilante o difficoltà a respirare, irrequietezza, tachicardia, formicolio o shock anafilattico, ad es. oppressione toracica/sensazione generale di malessere, capogiro e nausea, leggero abbassamento della pressione che può darle la sensazione di mancamento in posizione eretta)
febbre

Non nota:

la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

disgeusia

Se nota alcuni dei seguenti sintomi durante l’iniezione/infusione: questi sintomi possono rappresentare un precoce avvertimento di ipersensibilità e reazione anafilattica.

oppressione al torace/sensazione generale di malessere
senso di instabilità
leggera ipotensione (lieve riduzione della pressione sanguigna che può darle la sensazione di debolezza in posizione eretta)
nausea

Se si verificano reazioni allergiche o anafilattiche si deve interrompere immediatamente

l’iniezione/infusione. Consulti imm ediatamente il medico.

Anticorpi (inibitori)

La formazione di anticorpi neutralizzanti il fattore VIII (inibitori) è una complicazione nota nel trattamento dei pazienti con emofilia A. Il medico può considerare opportuno condurre dei test per monitorarne lo sviluppo.

Durante gli studi clinici, nessun paziente ha sviluppato titoli anticorpali clinicamente rilevanti specifici nei confronti della quantità in tracce di proteine murine e proteine di criceto presenti nella preparazione. In pazienti particolarme nte predisposti, esiste la possibilità di reazioni allergiche a sostanze contenute in questo medicinale, ad es. proteine murine e di criceto presenti in tracce.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ Allegato V.

Se gnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. Come conservare Helixate NexGen 3000 UI

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

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Prima della data di scadenza indicata sull’etichetta, il medicinale confezionato può essere mantenuto a temperatura ambiente (fi no a 25°C) per un periodo di tempo limitato di 12 mesi. In questo caso la validità del medicinale terminerà alla fine del periodo di 12 mesi o alla data di scadenza riportata sul flaconcino, a seconda di quale data sia anteriore. Lei dovrà, quindi, annotare la nuova data di scadenza sulla parte superiore della confezione.

Non refrigerare la soluzione dopo ricostituzione. La soluzione ricostituita deve essere usata entro 3 ore. Questo prodotto deve essere usato una sola volta, la soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulle etichette e sulla scatola. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.

Non usi questo medicinale se nota particelle visibili o se la soluzion e è torbida.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Helixate NexGen 3000 UI

Polvere

Il principio attivo è il fattore VIII umano della coagulazione (octocog alfa) prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Gli altri componenti sono glicina, sodio cloruro, calcio cloruro, istidina, p olisorbato 80 e saccarosio

(vedere fine del paragrafo 2).

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili, sterile.

Descrizione dell’aspetto di Helixate NexGen 3000 UI e contenuto della confezione

Helixate NexGen 3000 UI viene fornito come polvere e solvente per soluzione iniettabile ed è una polvere secca, o compattata, di colore da bianco a giallo pallido. Dopo ricostituzione la soluzione è limpida. I dispositivi per la ricostituzione e la somministrazione vengono forniti con ogni confezione di Helixate Nex Gen 3000 UI.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Germania

Produttore

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Via delle Groane 126 20024 Garbagnate Milanese (MI)

Italia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

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Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il { MM/AAAA}

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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Allegato IV

Conclusioni scientifiche e motivi della variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Conclusioni scientifiche

Il CHMP ha preso in esame la raccomandazione del PRAC del 5 dicembre 2013, sotto riportata, con riferimento alla procedura ai sensi dell’articolo 20 del Regolamento (CE) n. 726/2004 per Kogenate

Bayer e Helixate NexGen.

Riassunto generale della valutazione scientifica di Kogenate Bayer e Helixate NexGen

(vedere Allegato A)

Kogenate Bayer e Helixate NexGen sono costituiti da fattore VIII umano della coagulazione ricombinante “full-length” (octocog alfa), prodotto da cellule renali di criceti neonati. Kogenate

Bayer e Helixate NexGen, approvati nell’Unione europea il 4 agosto 2000, sono indicati per il trattamento e la profilassi dell’emorragia nei pazienti con emofilia A (carenza congenita di fattore

VI II).

Lo sviluppo di inibitori verso l’FVIII è la complicanza più significativa della terapia sostitutiva per l’emofilia A. Si tratta di anticorpi che inattivano l’effetto pro-coagulante dell’FVIII e inibiscono la risposta dei pazienti alla terapia sostitutiva con FVIII. Tale azione può provocare emorragie e postumi potenzialmente letali.

Nel 2006, in occasione di una riunione di esperti dell’EMA 1 sui prodotti contenenti FVIII e sullo sviluppo di inibitori, si è giunti alla conclusione che vi fosse la necessità, come obiettivo a lungo termine, di raccogliere dati clinici comparabili sull’immunogenicità dei prodotti contenenti FVIII

ricombinante e derivato dal plasma. Di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Kogenate Baye r e Helixate NexGen ha sostenuto l’istituzione di due registri UE:

il registro RODIN (Research of Determinants of Inhibitor development) [ricerca dei
il registro EUHASS (European Haemophilia Safety Su rveillance System) [sistema europeo

determinanti dello sviluppo di inibitori]/PedNet; e

di sorveglianza della sicurezza dei trattamenti per l’emofilia].

Entrambi i registri facevano parte del piano di gestione dei rischi (RMP) per i rispettivi prodotti.

I risultati dello studio RODIN/PedNet (S. C. Gouw et a l., N. Engl. J. Med. 368, 231 (2013)), resi disponibili, sembravano suggerire che Kogenate Bayer e Helixate NexGen fossero associati a un aumento del rischio di sviluppo di inibitori nei pazienti precedentemente non trattati (Previously

Untreated Patients, PUP) rispetto a un altro fattore VIII antiemofilico ricombinante, dopo l’aggiustamento per i fattori di confondimento.

L’istituto federale per i vaccini e i biofarmaci della Germania ha informato la commissione in merito ai risultati in data 1 marzo 2013. La Commissione europea (CE) ha quindi avviato una procedura ai sensi dell’articolo 20 del Regolamento (CE) n. 726/2004, chiedendo all’agenzia di valutare i dati disponibili e il relativo peso sul rapporto rischi/benefici dei medicinali interessati e di es primere un parere in merito all’opportunità di mantenere, modificare, sospendere o revocare le autorizzazioni all’immissione in commercio.

Sicurezza clinica

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito dati sui succitati studi osservazionali con riferimento al rischio di sviluppo di inibitori in PUP cui sono stati somministrati

1 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2009/11/WC500015512.pdf 138

prodotti contenenti FVIII, inclusi Kogenate Bayer e Helixate NexGen. Sono stati forniti anche i risultati aggiornati del registro EUHASS.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha presentato inoltre i dati di quattro studi clinici interventistici e di sei studi osservazionali che hanno esami nato la sicurezza e l’efficacia di Kogenate Bayer e Helixate NexGen in pazienti con emofilia A, compresi gli studi 200021EU e

100074US in PUP e in pazienti minimamente trattati (Minimally Treated Patients, MTP). Questi studi erano sponsorizzati o sostenuti dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Infine, a sostegno dei dati clinici sopra citati, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito i dati qualitativi con riferimento al processo di fabbricazione per Koge nate

Bayer e Helixate NexGen.

L’efficacia di Kogenate Bayer e Helixate NexGen è riconosciuta e il PRAC ha riesaminato i dati relativi allo sviluppo di inibitori in PUP e MTP.

Studi osservazionali

Studio RODIN/PedNet

L’obiettivo dello studio RODIN/Pednet era esaminare lo sviluppo di inibitori in PUP con emofilia A

grave trattati con prodotti contenenti FVIII ricombinante o derivato dal plasma. In questo studio, l’incidenza dello sviluppo di inibitori era compresa tra il 28,2% e il 37,7% per tutti i prodot ti contenenti FVIII. Tra i pazienti trattati con Kogenate Bayer e/o Helixate NexGen, 64 su 183 hanno sviluppato un inibitore (37,7%), di cui 40 avevano un inibitore ad alto titolo (25,2%).

L’analisi post-hoc dello studio RODIN ha evidenziato che i PUP con emofilia A grave trattati con

Kogenate Bayer avevano una probabilità maggiore di sviluppare un inibitore rispetto a quelli cui veniva somministrato un altro fattore VIII antiemofilico ricombinante (hazard ratio aggiustato, 1,60; IC al 95%: 1,08-2,37).

Stud io EUHASS

Lo studio EUHASS è stato istituito nel 2008 come sistema di segnalazione degli eventi avversi per i pazienti con disturbi ereditari della coagulazione, tra cui l’emofilia A, in Europa.

Il PRAC ha esaminato i dati preliminari a 3 anni, prendendo inoltre nota di un aggiornamento dei dati dello studio EUHASS in corso. I risultati evidenziavano un’incidenza di inibitori per Kogenate

Bayer e Helixate NexGen paragonabile ad altri prodotti: premesso che, a causa del disegno dello studio, non era stato possibile effettuare alcun aggiustamento per i fattori noti di rischio di sviluppo di inibitori, il PRAC ha osservato che gli IC al 95% delle stime puntuali di incidenza di inibitori nei

PUP erano sostanzialmente sovrapponibili tra i diversi prodotti.

Studi clinici sponsorizzati e sostenuti dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Centri per l’emofilia nell’Europa occidentale e importanti centri per l’emofilia in Nord America hanno arruolato in totale 60 PUP e/o MTP, senza inibitori preesi stenti, in due studi (200021EU e

100074US).

Questi due studi interventistici sono stati eseguiti come sperimentazioni prospettiche, non controllate, per il trattamento di episodi emorragici in 37 PUP e 23 MTP con FVIII:C residuo

< 2 UI/dl. Cinque pazienti PUP su 37 (14%) e quattro pazienti MTP su 23 (17%), trattati con

Helixate NexGen, hanno sviluppato inibitori entro 20 giorni di esposizione. Nel complesso, nove su 60 (15%) hanno sviluppato inibitori. Un paziente è stato perso al follow-up e un paziente ha sviluppato un inibitore a basso titolo durante il follow-up post-studio.

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In uno studio osservazionale, l’incidenza dello sviluppo di inibitori in pazienti con emofilia A grave precedentemente non trattati è stata di 64/183 (37,7%) con Helixate NexGen (con un follow-up fino a 75 giorni di esposizione).

Dati qualitativi

A sostegno dei dati clinici sopra citati, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito informazioni con riferimento al processo di fabbricazione (condizione di cresc ita, depurazione) di Kogenate Bayer e Helixate NexGen e ha discusso le eventuali modifiche intervenute dall’inizio degli studi 200021EU e 100074US.

In questo contesto, il PRAC ha osservato che in Kogenate Bayer e Helixate NexGen la potenza viene determinat a sulla base di un saggio di coagulazione a uno stadio, in conformità alla documentazione di qualità approvata per il prodotto, e non del saggio cromogenico previsto dalla farmacopea europea.

Secondo il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, dal rilascio delle autorizzazioni all’immissione in commercio sono state introdotte 42 modifiche nel processo di fabbricazione di

Kogenate Bayer, di cui nove con un potenziale impatto sulla formazione di inibitori.

Tuttavia, i dati presentati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio indicano l’assenza di cambiamenti significativi nelle modificazioni post-traduzionali, nel profilo di aggregazione, nell’attività specifica o negli eccipienti dal rilascio dell’autorizzazione all’immissi one in commercio di Kogenate Bayer, che potrebbero avere aumentato il rischio di sviluppo di inibitori nel corso del tempo.

Il PRAC ha osservato che tutti i parametri rientravano nella specifica e che non vi era correlazione tra le modifiche e gli eventi in cui si è avuto sviluppo di inibitori.

Conclusioni

Il PRAC ha preso in esame i risultati della pubblicazione dello studio RODIN/PedNet, i risultati preliminari del registro EUHASS (European Haemophilia Safety Surveillance System) e tutti i dati disponibil i presentati da sperimentazioni cliniche, studi osservazionali, letteratura pubblicata e dati qualitativi per Kogenate Bayer e Helixate NexGen con riferimento al potenziale rischio di sviluppo di inibitori in pazienti precedentemente non trattati (PUP) e in pazienti minimamente trattati (MTP).