FLUSPIRAL 50 mcg Sospensione pressurizzata per inalazione
FLUSPIRAL 125 mcg Sospensione pressurizzata per inalazione
FLUSPIRAL 250 mcg Sospensione pressurizzata per inalazione
fluticasone propionato
Elenco capitoli
- CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
- INDICAZIONI TERAPEUTICHE
- CONTROINDICAZIONI
- PRECAUZIONI PER L’USO
- INTERAZIONI
- AVVERTENZE SPECIALI
- SOVRADOSAGGIO
- EFFETTI INDESIDERATI
- SCADENZA E CONSERVAZIONE
- COMPOSIZIONE
- FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiasmatici per inalazione-Farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie-glicocorticoidi per inalazione
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Controllo dell’evoluzione della malattia asmatica e delle condizioni di broncostenosi.
CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilità al principio attivo e ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere sez. “Composizione
- Eccipienti”).
Controindicato in gravidanza e nell’allattamento (vedere sez. “Avvertenze speciali”).
PRECAUZIONI PER L’USO
Il trattamento dell’asma deve essere normalmente eseguito nell’ambito di un piano terapeutico adattato alla gravità della patologia; la risposta del paziente alla terapia deve essere verificata sia clinicamente che mediante esami di funzionalità polmonare, quando disponibili.
La necessità di ricorrere più frequentemente ai beta2-agonisti inalatori a ra pida insorgenza d’azione indica un peggioramento del controllo dell’asma; in tale circostanza il piano terapeutico del paziente deve essere modificato.
L’aggravamento improvviso e progressivo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita e si deve prendere in considerazione la possibilità di aumentare il dosaggio dei cor ticosteroidi. In pazienti considerati a rischio è raccomandato il controllo giornaliero del picco di flusso.
Si possono presentare effetti sistemici con i corticosteroidi inalatori, in particolare quando prescritti ad alte dosi per periodi prolungati. Tali effetti si verificano con meno probabilità rispetto al trattamente con corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e raramente si possono verificare una serie di effetti psicologici e comportamentali che includono iperattività psicomotoria, irritabilità, disturbi del sonno, ansietà, depressione, aggressività, disturbi di comportamento (prevalentemente nei bambini). E’ importante assumere la dose come indicato nel foglio illustrativo o come prescritto dal medico. Non bisogna aumentare o diminuire la dose senza prima consultare il medico. Si sono verificati casi molto rari di crisi surrenaliche acute in ragazzi esposti a dosi più alte di quelle raccomandate (circa 1000 microgrammi/die, se somministrati per inalazione con sospensione pressurizzata, o dosi equivalenti di altri corticosteroidi inalatori o di altre forme di fluticasone propionato) per periodi prolungati (diversi mesi o anni).
Si raccomanda di controllare regolarmente l’altezza di bambini che ricevano terapie prolungate con corticosteroidi per via inalatoria.
A causa della possibilità che si manifesti una risposta surrenale insufficiente, i pazienti, precedentemente trattati con steroidi orali, che vengano trasferiti alla terapia con fluticasone propionato per via inalatoria, debbono essere trattati con particolare attenzione e la funzione surrenale deve essere controllata regolarmente, la sospensione della terapia steroidea sistemica deve essere graduale ed i pazienti devono essere consigliati a portare con sé un contrassegno indicante che potrebbero richiedere terapia corticosteroidea supplementare durante periodi di stress.
Deve essere sempre tenuta presente la possibilità di una insufficiente risposta surrenalica in situazioni di emergenza (inclusi gli interventi chirurgici) ed anche in caso di interventi in elezione suscettibili di provocare stress, specialmente in pazienti che prendono alte dosi per periodi prolungati. Deve essere preso in considerazione un trattamento addizionale con corticosteroidi appropriato alla situazione clinica (vedere sez. “Sovradosaggio”).
La sostituzione della terapia corticosteroidea sistemica con quella inalatoria può rivelare allergopatie quali riniti allergiche o eczemi che in precedenza erano mascherati dai farmaci sistemici.
Il trattamento con fluticasone propionato non deve essere interrotto bruscamente.
Vi sono state segnalazioni molto rare dei livelli della glicemia (vedere sez. “Effetti indesiderati”) e ciò deve essere tenuto in considerazione nel prescrivere il farmaco a pazienti con anamnesi di diabete mellito.
Come con tutti i corticosteroidi inalatori particolare attenzione è necessaria in pazienti con forme attive o quiescenti di tubercolosi polmonare.
Durante l’impiego successivo alla commercializzazione sono stati segnalati casi di interazioni farmacologiche clinicamente significative in pazienti trattati con fluticasone propionato e ritonavir che hanno dato luogo ad effetti corticosteroidei sistemici, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenale. Pertanto, l’uso concomitante di fluticasone propionato e ritonavir deve essere evitato, a meno che i benefici potenziali per il paziente superino i rischi del verificarsi di effetti collaterali corticosteroidei sistemici (vedere sez. “Interazioni”).
Così come avviene per altri farmaci somministrati per via inalatoria, va presa in considerazione la possibilità che si manifesti broncospasmo paradosso con aumento del respiro affannoso, immediatamente dopo l’assunzione del farmaco. In tal caso assumere immediatamente un broncodilatatore a rapida insorgenza d’azione, interrompere subito la terapia con fluticasone propionato, rivalutare il paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa (vedere sez. “Effetti indesiderati”).
C’è stato un aumento di segnalazioni di polmonite in studi di pazienti con Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) riceventi 500 microgrammi di fluticasone propionato (vedere Effetti Indesiderati). I medici devono vigilare sul possibile sviluppo di polmonite in pazienti con BPCO
in quanto le caratteristiche cliniche di polmonite e riacutizzazione spesso si sovrappongono.
Qualora venga impiegata la sospensione pressurizzata, è necessario verificare la tecnica inalatoria del paziente in modo da assicurarsi che l’attivazione dell’inalatore sia sincronizzata con l’inspirazione per assicurare la distribuzione ottimale del farmaco ai polmoni.
INTERAZIONI
Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.
In circostanze normali, dopo la somministrazione per via inalatoria si ottengono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato, a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e dell’elevata clearance sistemica mediati dal citocromo P450 3A4
nell’intestino e nel fegato. Pertanto sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato.
Uno studio di interazione condotto in volontari sani ha dimostrato che ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4) può aumentare notevolmente le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato, determinando concentrazioni di cortisolo sierico considerevolmente ridotte.
Durante l’impiego successivo alla commercializzazione, sono stati segnalati casi di interazioni farmacologiche clinicamente significative, in pazienti trattati con fluticasone propionato per via intranasale o inalatoria e ritonavir, che hanno dato luogo ad effetti corticosteroidei sistemici, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenale.
Pertanto, l’uso concomitante di fluticasone propionato e ritonavir deve essere evitato, a meno che i benefici potenziali per il paziente superino i rischi del verificarsi di effetti collaterali corticosteroidei sistemici.
Studi hanno dimostrato che altri inibitori del citocromo P450 3A4 producono aumenti trascurabili (eritromicina) e minori (ketoconazolo) dell’esposizione sistemica al fluticasone propionato senza che si verifichino riduzioni delle concentrazioni del cortisolo sierico degne di nota. Ciononostante, si consiglia di esercitare cautela quando si somministrino contemporaneamente inibitori potenti del citocromo P450 3A4 (ad es. Ketoconazolo) dal momento che potenzialmente si potrebbe verificare un aumento dell’esposizione sistemica al fluticasone propionato.
Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.
AVVERTENZE SPECIALI
Gravidanza e Allattamento
Non ci sono studi adeguati e controllati sul fluticasone propionato in donne in gravidanza.
L’effetto del fluticasone propionato sulla gravidanza nelle donne non è noto. Gli studi condotti sugli animali per valutare eventuali interferenze del fluticasone propionato sulla funzione riproduttiva, hanno evidenziato solo quegli effetti caratteristici dei glucocorticoidi a livelli di esposizioni sistemiche di gran lunga superiori rispetto a quelle osservate alla dose terapeutica raccomandata per via inalatoria.
I test di genotossicità non hanno evidenziato potenziale mutageno della molecola.
Tuttavia, come con altri farmaci, la somministrazione di fluticasone propionato durante la gravidanza dovrebbe essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre è superiore ai possibili rischi a carico del feto.
Non è noto se il fluticasone propionato venga escreto nel latte materno umano. A se guito di somministrazione sottocutanea nei ratti è stata riscontrata la presenza di fluticasone propionato nel latte materno in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche misurabili.
Tuttavia è probabile che, in pazienti in trattamento con fluticasone propionato alle dosi raccomandate per via inalatoria, i livelli plasmatici siano bassi.
Utilizzo del distanziatore
Poiché l’assorbimento del farmaco avviene attraverso il polmone, l’uso del distanziatore può aumentare la concentrazione del farmaco a livello del polmone e di conseguenza il rischio di reazioni avverse sistemiche.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
E’ improbabile che il fluticasone propionato produca effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE
Fluticasone propionato deve essere somministrato esclusivamente per via inalatoria orale.
Come per tutti i farmaci, somministrati per via inalatoria mediante ae rosol dosato, è opportuno assumere la dose in due inalazioni.
Nei pazienti con scarsa capacità di coordinamento dei movimenti possono essere impiegati opportuni apparecchi distanziatori.
Poiché la terapia inalatoria con fluticasone propionato è di tipo preventivo, la somministrazione di farmaco deve essere iniziata anche in assenza di sintomi evidenti e deve essere proseguita anche dopo la risoluzione dei sintomi.
I pazienti debbono essere informati che l’efficacia del farmaco non è immediata e che pertanto esso deve essere assunto regolarmente; l’insorgenza dell’effetto terapeutico è compresa tra 4 e 7 giorni, sebbene, in qualche caso, un miglioramento possa manifestarsi già entro le prime 24 ore nei pazienti non trattati in precedenza con steroidi inalatori.
Qualora il paziente si accorga di una diminuzione dell’efficacia dei beta2-agonisti a rapida insorgenza di azione o di una maggiore frequenza del loro uso è necessario ricorrere al controllo del medico.
La posologia del fluticasone propionato va adattata al singolo paziente in relazione alla gravità dell’asma ed alla fase della terapia.
Una volta che la funzionalità respiratoria del paziente sia stabilizzata, la dose giornaliera dovrebbe essere gradualmente ridotta, secondo la risposta individuale, fino al raggiungimento della minima dose efficace di mantenimento.
Il trattamento con fluticasone propionato non deve essere interrotto bruscamente.
Non è necessario ridurre la dose di farmaco nei pazienti anziani o con insufficienza epatica o renale.
Adulti
La dose standard è di 200 microgrammi al giorno, suddivisa in due somministrazioni da 100 microgrammi ciascuna.
La posologia può essere aumentata fino a 400 microgrammi al giorno.
La dose iniziale può essere successivamente adattata fino a che si sia ottenuto il controllo, oppure ridotta alla minima dose efficace, secondo la risposta individuale.
Il medico prescrittore deve essere consapevole che il fluticasone propionato è efficace quanto altri steroidi inalatori ad una dose giornaliera in microgrammi approssimativamente la metà.
Per esempio, 100 microgrammi di fluticasone propionato sono approssimativamente equivalenti ad una dose di 200 microgrammi di beclometasone dipropionato o di budesonide.
L’efficacia ed il profilo di tollerabilità del fluticasone propionato consentono di trattare con questo steroide inalatorio anche i pazienti affetti dalle forme gravi che spesso devono ricorrere alla terapia con steroidi orali. In questi pazienti fluticasone propionato ad un dosaggio massimo di 2000 microgrammi al giorno può consentire un controllo adeguato della malattia riducendo drasticamente l’utilizzo di steroidi orali.
In corso di riacutizzazioni, dosaggi di 2000 microgrammi al giorno di fluticasone pro pionato possono sostituire in alcuni casi, i cicli di steroide orale.
Bambini al di sopra dei 4 anni
La dose standard è di 100 microgrammi al giorno, suddivisa in due somministrazioni da 50 microgrammi ciascuna.
La posologia può essere aumentata fino a 200 microgrammi al giorno.
Per quei pazienti in cui l’asma non sia sufficientemente controllata, può essere ottenuto un ulteriore beneficio aumentando la dose fino a 200 mcg due volte al giorno.
La terapia deve essere iniziata ad una dose appropriata alla gravità della malattia.
La dose può essere successivamente adattata fino a che si sia ottenuto il controllo, oppure ridotta alla minima dose efficace, secondo la risposta individuale.
Si deve tener presente che solo la sospensione pressurizzata per inalazione da 50 microgrammi è idonea alla somministrazione di questa dose.
La sospensione pressurizzata per inalazione può non consentire la somministrazione della dose pediatrica necessaria; in tal caso prendere in considerazione la somministrazione di fluticasone propionato in polvere per inalazione mediante inalatore DISKUS.
Bambini da 1 a 4 anni
100 microgrammi due volte/die somministrati mediante un apparecchio distanziatore munito di maschera facciale (apparecchio distanziatore per uso pediatrico).
La somministrazione di fluticasone propionato ai bambini più piccoli si rivela vantaggiosa nel controllo della sintomatologia asmatica frequente e persistente ed è indicata solo se i sintomi non sono adeguatamente controllati dalla terapia con beta agonisti una volta al giorno.
La dose massima autorizzata nei bambini è 200 microgrammi due volte al giorno.
Gli studi clinici condotti in bambini di età da 1 a 4 anni hanno dimostrato che il controllo ottimale dei sintomi dell’asma viene ottenuto con la somministrazione di 100 microgrammi due volte al giorno.
Nei bambini più piccoli sono necessarie dosi maggiori rispetto ai più grandi dovute alla ridotta efficienza della distribuzione del farmaco conseguente al minor calibro delle vie aeree, alla necessità di impiegare un apparecchio distanziatore ed all’aumento della quota di inalazione per via nasale.
La diagnosi ed il trattamento dell’asma devono essere tenuti sotto costante controllo.
Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Verifica del funzionamento dell’inalatore
Prima di utilizzare per la prima volta l’inalatore, o quando non sia stato uti lizzato da una settimana, togliere il cappuccio protettivo del boccaglio stringendolo leggermente ai lati, agitare energicamente l’inalatore, quindi spruzzare una dose nell’aria per accertarsi che funzioni. leggermente ai lati.
- Togliere il cappuccio protettivo del boccaglio, stringendolo
Figura 1
2. Controllare l’interno e l’esterno dell’inalatore compreso il
Figura 2
5. Espirare contenitore completamente, sotto pressione). quindi collocare il boccaglio saldamente tra le labbra (v. fig.2), evitando di morderlo. boccaglio ed espirare lentamente. una successiva inalazione, ripetendo quindi le operazioni da 3 a 7. ad udire lo scatto.
- Trattenere il respiro il più a lungo possibile, allontanare il
- Attendere almeno mezzo minuto nel caso si debba effettuare
- Rimettere il cappuccio protettivo al boccaglio, premendolo fino
Importante: non eseguire in modo affrettato le operazioni indicate ai punti 5, 6 e 7. La fuoriuscita di materiale nebulizzato al di sopra dell’inalatore o dai lati della bocca indica che l’inalazione non è stata effettuata correttamente; ripetere quindi le operazioni dal punto 2.
Qualora il medico fornisca informazioni diverse per l’uso dell’inalatore è opportuno seguirle con attenzione. E’ opportuno inoltre informare il medico di ogni eventuale difficoltà.
Pulizia dell’inalatore
L’inalatore dovrebbe essere pulito almeno una volta alla settimana.
- Togliere la bomboletta dall’inalatore e rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio.
- Pulire l’inalatore e il cappuccio protettivo del boccaglio con un panno umido.
- Porli ad asciugare in un luogo tiepido. Evitare il calore eccessivo.
- Rimettere la bomboletta nell’inalatore ed il cappuccio protettivo al boccaglio.
NON IMMERGERE NELL’ACQUA IL CONTENITORE SOTTO PRESSIONE
SOVRADOSAGGIO
In caso di assunzione accidentale di una dose eccessiva del medicinale avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al piu’ vicino ospedale.
Se si ha qualsiasi dubbio sull’uso di FLUSPIRAL, rivolgersi al medico o al farmacista.
L’inalazione in acuto del farmaco in dosi superiori a quelle raccomandate può portare ad una temporanea soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Ciò non richiede normalmente l’istituzione di interventi di emergenza dal momento che la funzione surrenale ritorna alla norma tipicamente entro alcuni giorni.
Se vengono impiegate dosi superiori a quelle approvate per periodi prolungati, è possibile che si verifichi una significativa soppressione surrenale. Può essere necessario il monitoraggio della riserva surrenalica. Si sono verificati casi molto rari di crisi surrenaliche acute in bambini esposti a dosi più alte di quelle raccomandate (tipicamente 1000 microgrammi/die ed oltre) per periodi prolungati (diversi mesi o anni); le manifestazioni osservate includevano ipoglicemia e sequele di diminuzione dello stato di coscienza e/o convulsioni.
Le situazioni che possono potenzialmente scatenare una crisi surrenalica acuta includono l’esposizione a traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi rapida riduzione del dosaggio.
I pazienti trattati con dosi superiori a quelle approvate devono essere tenuti sotto stretta osservazione e la dose deve essere ridotta con gradualità.
EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, FLUSPIRAL puo’ causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.
Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito suddivisi per organo, apparato/sistema e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (>1/10), comune (>1/100,<1/10), non comune (>1/1000,<1/100), raro (>1/10000, <1/1000) e molto raro (<1/10000), incluse segnalazioni isolate e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati molto comuni, comuni e non comuni sono in genere determinati in base ai dati derivanti dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati rari e molto rari sono in genere determinati in base ai dati provenienti dalla segnalazione spontanea.
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: Candidiasi della bocca e della gola.
In alcuni pazienti può insorgere candidiasi orofaringea (mughetto). Tali pazienti possono trarre beneficio nel risciacquare la bocca con acqua dopo l’assunzione del farmaco. La candidiasi sintomatica può essere trattata adottando una terapia antifungina topica senza interrompere l’uso del fluticasone propionato.
Comune: polmonite (in pazienti con BPCO)
Molto raro: candidiasi esofagea
Disturbi del sistema immunitario
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità manifestatesi come segue:
Non comune: Reazioni di ipersensibilità cutanea.
Molto raro: Angioedema (principalmente edema del viso e dell’orofaringe), sintomi respiratori (dispnea e/o broncospasmo) e reazioni anafilattiche.
Patologie endocrine
I possibili effetti sistemici includono (vedere sez. “Precauzioni per l’uso”):
Molto raro: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, ritardo della crescita, riduzione della densità minerale ossea, cataratta, glaucoma.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: Iperglicemia.
Disturbi psichiatrici
Molto raro: ansietà, disturbi del sonno e disturbi del comportamento, inclusi iperattività psicomotoria ed irritabilità (prevalentemente nei bambini).
Non nota: depressione, aggressività (prevalentemente nei bambini).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: raucedine.
In alcuni pazienti può insorgere raucedine; anche in questi casi può essere vantaggioso risciacquare la bocca con acqua immediatamente dopo l’inalazione.
Molto raro: broncospasmo paradosso (vedere sez. “Precauzioni per l’uso”).
Non nota: sanguinamento dal naso.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: contusioni
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio rivolgersi al medico o al farmacista. Gli effetti indesiderati possono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
SCADENZA E CONSERVAZIONE
Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulle confezioni.
Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.
La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
Norme di conservazione
Riposizionare fermamente il coperchio dell’inalatore fino a sentire lo scatto.
Le confezioni devono essere tenute lontane dalla luce solare e protette dal congelamento.
Come per la maggior parte dei farmaci aerosol dosati pressurizzati, l’effetto terapeutico può essere inferiore se la bomboletta è fredda.
Le bombolette non devono essere rotte, bucate o bruciate, anche se apparentemente vuote.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
Tenere il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
COMPOSIZIONE
120 erogazioni
FLUSPIRAL 50 mcg Sospensione pressurizzata per inalazione
Un contenitore sotto pressione contiene:
Principio attivo: fluticasone propionato (50 mcg per erogazione) 6,00 mg
FLUSPIRAL 125 mcg Sospensione pressurizzata per inalazione
Un contenitore sotto pressione contiene:
Principio attivo: fluticasone propionato (125 mcg per erogazione) 15,00 mg
FLUSPIRAL 250 mcg Sospensione pressurizzata per inalazione
Un contenitore sotto pressione contiene:
Principio attivo: fluticasone propionato (250 mcg per erogazione) 30,00 mg
Eccipienti: propellente HFA 134a.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Sospensione pressurizzata per inalazione.
Confezioni da 1 contenitore sotto pressione da 120 erogazioni.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
- Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. – Via Sette Santi 3-Firenze
Su licenza GlaxoSmithKline S.p.A. Verona.
Concessionario per la vendita:
Istituto Luso Farmaco d’Italia S.p.A. – Milanofiori-Strada 6-Edificio L-Rozzano (MI)
PRODUTTORE
Glaxo Wellcome Production-23 Rue Lavoisier-Zone Industrielle, 2-Evreux-Francia
Glaxo Wellcome S.A.-Avenida de Extremadura, 3-Aranda de Duero (Burgos) – Spagna
- Menarini Manufacturing Logistics and Services srl – Via Sette Santi 3, Firenze-Italia
Revisione del foglio illustrativo da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco:
